N,N-Diméthylformamide

substance revue par les experts de l'INRS, 2018.

Changement notation cancérogène ACGIH, 2020

Généralités

Identification

N° CAS

68-12-2
Synonymes
- Diméthylformamide
- DMF

Fiches associées dans les autres bases de données

FicheTox
- N,N-Diméthylformamide
Métropol
Biotox
- Diméthylformamide
DEMETER
- https://www.inrs.fr/publications/bdd/demeter/demeter-CAS.html

Valeurs limites d'exposition professionnelle (VLEP)

Nature

réglementaire contraignante
VLEP-8h
- 15 mg/m³
- 5 ppm
VLEP-15mn
- 30 mg/m³
- 10 ppm
Mentions

Peau

Classifications

Mentions de danger CLP
- H312
- H319
- H332
- H360D
Catégories
- R1B
CIRC

2A
ACGIH
- A3

Toxicocinétique et métabolites

Eléments de toxicocinétique

MAK 2011, FT69

Le DMF est absorbé à travers la peau. L’absorption cutanée de vapeurs peut dans certains cas excéder l’absorption pulmonaire.

Chez l’humain, la voie métabolique du DMF conduisant à la formation de l’AMCC est plus importante que chez l’animal.

Chez l’humain, le t½ sanguin du DMF = 1-2 h ; le t½ d’élimination du DMF = 23 h.

Chez l’humain après des expositions répétées au DMF à 30 mg/m³ (8 h/d; 5 d) le t½ d’élimination = 16 h après la dernière exposition.

Le DMF induit une intolérance à l’éthanol (syndrome d’antabuse).

Lauwerys 2007

Chez des travailleurs exposés à 10 mg/m³ de DMF et lorsque l’absorption cutanée est négligeable, aucun signe d’atteinte hépatique n’a été décelé. Toutefois, dans le cas ou la peau n’est pas bien protégée, l’absorption cutanée peut de loin excéder la quantité absorbée par voie pulmonaire et des manifestations abdominales peuvent rapidement apparaitre.

Le DMF peut inhiber sa propre activation, ce qui expliquerait des manifestations de cytolyse hépatique retardée en cas d’intoxication aiguë.

Le métabolite du DMF, le N-monométhylformamide (NMF), est tératogène.

Les travailleurs exposés à la fois au DMF et à l’acrylonitrile présentaie et un excès de cancer de la prostate. La toxicité hépatique de la DMF serait exacerbée par la consommation d’alcool. Le DMF exercerait une action co-cancérogène en favorisant l'absorption de cancérogènes tels que les chromates.

Métabolites

N-acétyl-S-(N-méthylcarbamoyl)cystéine (ou AMCC)

N-hydroxyméthylformamide.

N-hydroxyméthyl N-méthylformamide (HMMF, principal métabolite chez l'humain)

N-monométhylformamide.

Effets toxiques

Classe toxicologique	Effet toxique	Conditions expérimentales
Atteintes hépatiques	Autres atteintes hépatiques	FT69 LOAEL: 75 mg/m³ Rat, inhalation : 6 h/j; 5 j/sem.; 2 ans. Hypertrophie hépatocellulaire centro-lobulaire minimale, nécrose (chez les femelles). LOAEL: 300 mg/m³ Souris, inhalation : 6 h/j; 5 j/sem.; 2 ans. Hypertrophie hépatocellulaire centro-lobulaire minimale, nécrose, hypertrophie des cellules de Kupffer. Travailleurs. Exposition chronique à des concentrations élevées. Hépatite cytolitique, plus souvent observée chez les sujets qui ont simultanément un ou plusieurs des 3 autres symptômes (neurologique,abdominal, antabuse). Travailleurs. LOAEL: < 30 mg/m³. Taux significativement anormal des enzymes gamma-GT. MAK 1997 et 2011 LOAEL: 60 mg/m³ Travailleurs Modifications légères des paramètres hépatiques.
Atteintes oculaires	Irritation des yeux	FT69 Lapins. Instillation de 50 µl de substance pure Irritation des yeux de lapins, rougeur, conjonctivite modérée à sévère, avec chez quelques animaux une opacité de la cornée réversible SCOEL Travailleurs, irritation à partir de 21 mg/m³
Atteintes du système nerveux central	Autres atteintes du système nerveux central	Baruffini et al 1990 LOAEL < 30 mg/m3 Travailleurs, étude cas témoins, groupe de salariés exposés à de faibles concentrations. Altérations discrètes de diverses fonctions relevant du SNC (mémoire, aptitude logiques).
Atteintes sur le développement du fœtus, de l’embryon et/ou de l’enfant	Atteinte embryonnaire	H360D Hellwig et al 1991 Rats, 6 h/j, GD 0-1/4-8/11-15/18-19, 287 ppm Augmentation du nombre de résorptions précoces et diminution du nombre d’implantations (en présence de toxicité maternelle : diminution de la prise de poids) ; augmentation du nombre variations sternales et retard de croissance ; pas d’augmentation du nombre de malformations. Lapins, 6 h/j, GD 7-19, 50/150/450 ppm 150 ppm : 1 fœtus avec une hernie ombilicale ; légère augmentation du nombre de variations squelettiques 450 ppm : augmentation du nombre de fœtus avec des malformations externes et squelettiques, hernies ombilicales, des malformations des tissus mous ; augmentation du nombre de variations (tissus mous, squelette) ; retard de croissance
Atteintes sur le développement du fœtus, de l’embryon et/ou de l’enfant	Atteinte foetale	H360D SIDS UE Rats, 18 – 172 ppm, 6 h/j, GD 6-15 172 ppm : fœtotoxicité sans signe de toxicité maternelle (baisse du poids fœtal, augmentation du nombre de fœtus avec des variations osseuses) Hellwig et al 1991 Rats, 6 h/j, GD 0-1/4-8/11-15/18-19, 287 ppm Baisse du poids fœtal Lapins, 6 h/j, GD 7-19, 50/150/450 ppm 450 ppm : baisse du poids fœtal
Atteintes sur le développement du fœtus, de l’embryon et/ou de l’enfant	Effet tératogène	H360D Hellwig et al 1991 Rats, 6 h/j, GD 0-1/4-8/11-15/18-19, 287 ppm Augmentation du nombre variations sternales et retard de croissance Lapins, 6 h/j, GD 7-19, 50/150/450 ppm 150 ppm : 1 fœtus avec une hernie ombilicale ; légère augmentation du nombre de variations squelettiques 450 ppm : augmentation du nombre de fœtus avec des malformations externes et squelettiques, hernies ombilicales, des malformations des tissus mous ; augmentation du nombre de variations (tissus mous, squelette) ; retard de croissance SIDS UE Rats, 18 – 172 ppm, 6 h/j, GD 6-15 172 ppm : augmentation du nombre de fœtus avec des variations osseuses
Effets cancérogènes et/ou mutagènes	Cancer du foie	CIRC 2A (2016) Senoh et al 2004 Rats et souris, mâles et femelles, 0-200-400-800 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, 104 semaines Rats, 400-800 ppm : augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires, pour les 2 sexes Souris, augmentation des adénomes et carcinomes hépatocellulaires dans tous les groupes ; augmentation des hépatoblastomes chez les mâles (200 et 400 ppm) et chez les femelles (4 cas à 400 ppm)

Bibliographie

Baruffini A, Cirla AM, Papini C et Zedda S - Etude cas-témoins des effets sur le comportement de l'exposition à de faibles concentrations de diméthylformamide. Cahiers de notes documentaires. 1990 ; n°140.

FT69 - N,N-Diméthylformamide - INRS, 2012.

Hellwig J, Merkle J, Klimisch HJ, Jäckh R - Studies on the prenatal toxicity of N,N-dimethylformamide in mice, rats and rabbits. Food Chem Toxicol. 1991;29(3):193-201.

Lauwerys R et al. - Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles. Paris: Elsevier Masson, 2007.

Deutsche Forschungsgemeinschaft. Occupational toxicants : critical data evaluation for MAK values and classification of carcinogens : Volume 8. Weinheim, GE: Wiley-VCH Verlag, 1997.

Deutsche Forschungsgemeinschaft. The MAK-collection for occupational health and safety. Pt. 1, Mak value documentations : Volume 26. Weinheim, GE: Wiley-VCH Verlag, 2011.

Reproductive Toxicity of N,N-Dimethyl Formamide (CAS No. 68-12-2) in CD-1 Swiss Mice. National Toxicology Program, Report # RACB90023 (abstract), 1992.

N,N-Dimethylformamide - Recommendation from the Scientific Committee for Occupational Exposure Limits. SCOEL/SUM/121, 2006

Senoh H, Katagiri T, Arito H, Nishizawa T et al. - Toxicity due to 2- and 13-wk inhalation exposures of rats and mice to N,N-dimethylformamide. J Occup Health. 2004 ; 45 : 365–375.

Dimethylformamide - SIDS Initial Assessment Report. OECD, 2001