Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [6-13]
Ils sont bien absorbés par voie digestive et respiratoire puis distribués surtout dans le foie, les reins et les graisses. Le métabolisme hépatique produit des métabolites éliminés par les urines et les fèces.
Chez l'animal
Les chloronaphtalènes sont absorbés par voies respiratoire et digestive et pour une moindre part par voie cutanée.
Leur métabolisme est principalement hépatique et varie avec le degré de chloration : ils subissent une hydroxylation mais également une déchloration-hydroxylation. Les mono- et dichloronaphtalène sont rapidement métabolisés, tandis que les dérivés fortement chlorés ne seraient pas métabolisés et éliminés tel quel.
Les chloronaphtalènes se distribuent essentiellement dans le foie, les reins et le tissu adipeux [6 à 8].
Chez le rat, après administration orale, le 1,2- dichloronaphtalène est rapidement absorbé avec un pic plasmatique à une heure. Les concentrations tissulaires les plus fortes sont retrouvées dans le foie, l'intestin mais aussi les reins, la vessie et le tissu adipeux. Le produit est rapidement éliminé (environ 2/3 de la quantité absorbée en 2 jours), sous forme inchangée dans les selles (42 % environ) et sous forme de dihydrodiols glucuroconjugués dans les urines (35 % environ) [6, 7].
Chez le porc, après administration intra-artérielle, le monochloronaphtalène est métabolisé dans le foie avec formation rapide de métabolites monohydroxylés (chloronaphtols) et pour une moindre part dihydroxylés ; le 1,4-dichloronaphtalène est métabolisé essentiellement en 2,4-dichloronaphtol et le 1,2-dichloronaphtalène et le tétrachloronaphtalène en dérivés naphtoliques, tandis que l'hexachloronaphtalène n'est pas métabolisé [6, 7,10].
Chez le lapin, les mono-, di- et tétrachloronaphtalène administrés par voie orale à la dose d'un gramme, sont rapidement métabolisés (surtout les mono- et dichloronaphtalène), puis éliminés dans les urines soit sous forme inchangée mais aussi sous forme de métabolites (principalement d'acide glucosiduronique) [13].
Le mécanisme d'action des chloronaphtalènes n'est pas complètement élucidé. Le métabolisme des chloronaphtalènes passerait par la formation d'un époxyde intermédiaire réactif (responsable de la toxicité retardée du produit) puis conjugaison au glutathion [7,12].
Les chloronaphtalènes (hepta- et hexa-) sont des inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques, notamment des cytochromes P450 dépendants. Les autres chloronaphtalènes, moins fortement chlorés (mono- et di- principalement) ne sont pas inducteurs enzymatiques. L'administration de phénobarbital augmente la toxicité des chloronaphtalènes [11].
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [5, 6, 17]
Elle se traduit par une dépression du système nerveux central et une atteinte hépatique.
La DL50 par voie orale du 1-chloronaphtalène est de 1540mg/kg chez le rat, de 1091 mg/kg chez la souris et de 2000 mg/kg chez le cochon d'Inde ; pour le 2-chloronaphtalène, elle est de 2078 mg/kg chez le rat et de 886 mg/kg chez la souris.
Par ingestion ou après inhalation de vapeurs, les chloronaphtalènes sont susceptibles d'entraîner des effets hépatiques, voire neurologiques dans les cas graves, associant une dépression du système nerveux central ou même un coma : cette atteinte neurologique serait secondaire à l'encéphalopathie hépatique et non due à une toxicité directe du produit.
Toxicité subchronique, chronique [5, 6-8, 16]
Elle varie selon l'espèce traitée et le composé mais se traduit généralement par une atteinte hépatique et cutanée (hyperkératose).
La toxicité dépend du degré de chloration et de la localisation des atomes de chlore.
L'administration orale chez le rat d'un mélange de penta- et d'hexachloronaphtalène (3 g/j, 1 mois) a entraîné la mort de 9 animaux sur 10 et une atteinte hépatique sévère chez tous les animaux. Des anomalies hépatiques sont observées lors de l'administration d'un mélange de tétra- et de pentachloronaphtalène (0,5 mg/j, 2 mois). L'histologie hépatique retrouve des lésions à type de dégénérescence graisseuse avec foyers de nécrose cellulaire persistante deux mois après arrêt de l'exposition. Les autres organes sont indemnes de toutes lésions histologiques [7, 16].
Chez le bovin, l'administration orale de pentachloronaphtalène (1 mg/kg/j, 7j) entraîne l'apparition de signes d'intoxication systémique dès le 12ième jour, associant une hypersécrétion salivaire, une diarrhée, une polyurie et une hyperkératose cutanée typique, avec épaississement cutané au niveau du cou, des épaules, de la face (notamment en périorbitaire). À l’histologie, on note une cirrhose hépatique, une dilatation des tubules rénaux, une hyper-kératose cutanée (appelée communément «X- disease») et un œdème des cellules vésicales et des canaux biliaires [6, 7, 16]. Une baisse importante du taux sérique de vitamine A est retrouvée quelques jours après l'ingestion [7]. Ce sont principalement les chloronaphtalènes fortement chlorés (hepta- et hexa-) qui sont responsables de cette pathologie [8].
Les ovins semblent beaucoup moins sensibles à la toxicité des chloronaphtalènes. Ils ne développent pas d'hyperkératose et la baisse du taux sérique de vitamine A est beaucoup moins importante que chez les bovins [7].
L'inhalation répétée de vapeurs d'un mélange de tri- et de tétrachloronaphtalène chez le rat (1,3 mg/m3,16h/j, 140j environ), entraîne seulement une hépatomégalie. Des lésions hépatiques modérées sont constatées à 11 mg/m3. Dans les mêmes conditions, l'inhalation d'un mélange de penta- et d'hexachloronaphtalène à la concentration de 1,16 mg/m3 provoque des lésions hépatiques nettes ; à 8,8 mg/m3, ces lésions hépatiques sont sévères [6, 7].
L'application cutanée de chloronaphtalènes sur la peau de lapin est responsable de lésions inflammatoires locales réversibles [7].
Effets génotoxiques
Pas d'effet mutagène in vitro.
Le 1-chloronaphtalène et le 1,2,3,4-tétrachloronaphtalène n'entraînent pas de mutation ponctuelle dans le test d'Ames avec et sans activation métabolique.
Effets cancérogènes
Pas de donnée
Effets sur la reproduction [8]
Pas de donnée dans des tests appropriés.
Chez des poules exposées aux chloronaphtalènes, il a été observé une baisse de la production des œufs et de la viabilité des poussins.
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Toxicité sur l’Homme
Les chloronaphtalènes sont irritants pour la peau et les muqueuses oculaires et respiratoires et narcotiques. Après des expositions répétées, surviennent une dermatose acnéiforme et d'autres lésions cutanées, mais également une altération de l'état général et une atteinte hépatique. On ne dispose pas de donnée sur les effets cancérogènes et le toxicité pour la reproduction chez l'homme.
Toxicité aiguë [5]
Les chloronaphtalènes sont irritants pour la peau et les muqueuses oculaires et respiratoires, narcotiques à forte concentration.
Toxicité chronique [6-8, 14-16]
Les effets les plus fréquents liés à l'exposition aux chloronaphtalènes, principalement aux composés les plus fortement chlorés, sont les lésions acnéiques et les dermites irritatives [7].
Cette acné, qui apparaît dans le mois suivant le début de l'exposition, est caractérisée par son aspect très inflammatoire avec de nombreux comédons et des lésions pustuleuses associés à un prurit intense, parfois un périonyxis, par sa localisation au visage, au cou, aux bras, aux coudes et aux zones de frottement, par son évolution traînante avec surinfections fréquentes. Elle résiste aux traitements et cicatrise de façon inesthétique. Toute nouvelle exposition risque de produire des récidives plus sévères et d'évolution plus longue. Ce sont les vapeurs de chloronaphtalènes qui sont responsables de cette acné (les solutions et les solides étant moins souvent en cause) [6, 8, 16].
Les autres atteintes cutanées liées aux chloronaphtalènes sont la kératose folliculaire localisée aux faces d'extension des membres, le rash acnéiforme souvent prurigineux siégeant à la face, l'érythème simple avec prurit et la photosensibilisation transitoire apparaissant quelques semaines après le début de l'exposition [15].
D'autres troubles à type d'asthénie, anorexie, perte de poids, céphalées, nausées, vertiges et/ou irritation oculaire peuvent accompagner les lésions cutanées [5, 6, 15, 16].
L'inhalation de fumées de chloronaphtalènes peut être à l'origine d'une intoxication systémique parfois grave [15].
Elle peut être responsable d'une atteinte hépatique, le plus souvent bénigne (avec asthénie, nausées, vomissements, ictère modéré) mais parfois sévère, voire mortelle. Le délai d'apparition de cette hépatite varie de quelques semaines à plusieurs mois. À l'histologie, les lésions parenchymateuses associent à des degrés divers stéatose, nécrose, voire atrophie du foie. L'évolution, indépendante de l'atteinte cutanée, peut se faire vers une hépatite chronique active ou une cirrhose. Le tableau clinique se complète d'une perte de poids, de fièvre, de nausées, d'un ictère très modéré, d'une confusion ou même d'un coma [6,16].
Les produits les plus fortement chlorés (penta- et hexa-) sont les plus hépatotoxiques [8].
D'anciennes publications rapportent des décès par hépatite aiguë avec atrophie jaune du foie chez des sujets exposés depuis plusieurs mois à des mélanges de penta-, tétra- et hexachloronaphtalène. Ces sujets avaient eu des épisodes d'hépatite transitoire avant l'épisode aigu mortel. Dans la moitié des cas environ, aucune atteinte cutanée n'était associée à cette hépatopathie [6, 14, 16].
Parmi 59 salariés exposés par inhalation ou par contact cutané direct à un mélange de tétra- et pentachloronaphtalène de façon quotidienne, sont apparus 56 cas de dermatoses à type de chloracné associée le plus souvent à des signes d'intoxication systémique mais sans anomalie du bilan hépatique (recherchée chez les patients porteurs des lésions cutanées les plus sévères) [15].
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal