Lindane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 11, 12]

  Le lindane est absorbé par les voies respiratoires, la peau et mes voies digestives et s'accumule principalement dans le tissu adipeux, mais aussi dans les reins, les muscles, le cerveau, l'hypophyse et la thyroïde.

  Chez l'animal

  Le lindane pénètre dans l'organisme par le tractus gas­tro-intestinal, par la peau ou par les voies respiratoires ; l'absorption, en général rapide, dépend largement de la nature de la formulation employée (véhicule) et de fac­teurs propres au sujet (état de la peau, âge... ).

  Le produit est retrouvé dans le sang et s'accumule princi­palement dans le tissu adipeux (bonne corrélation entre concentration dans ce tissu et concentration plasma­tique), mais aussi dans les reins, les muscles, l'hypophyse, la thyroïde et le cerveau. En cas d'administration continue dans la nourriture, l'équilibre s'établit en 6 semaines envi­ron, le palier de la concentration dans le tissu adipeux se situant un peu au-dessous de la concentration dans la nourriture ; lors de l'arrêt du traitement, le produit disparaît rapidement (3 semaines).

  La dégradation métabolique est surtout hépatique ; elle utilise plusieurs réactions - déshydrochloration, déshy­drogénation, hydroxylation directe ou hydroxylation d'un trichlorobenzène intermédiaire - et aboutit à un grand nombre de métabolites dont les principaux sont des tri- et tétrachlorophénols.

  Ces métabolites sont excrétés sous forme libre ou sous forme de glucuro- ou de sulfo-conjugués dans l'urine et dans les fèces. Les quantités éliminées sans métabolisation sont très faibles.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Étant donné la bonne pénétration cutanée du lindane, la surveillance biologique des expositions au lindane est intéressante.

  Le dosage du lindane sanguin en fin de poste et en fin de semaine de travail reflète l'exposition récente.

  Le dosage des métabolites urinaires (tri- et tétrachlorophénols) en fin de poste et en fin de semaine est peu uti­lisé en raison de la variabilité du métabolisme.

  Des valeurs biologiques de référence pour la population professionnellement exposée ont été établies pour le lin­dane sanguin (Voir Recommandations § Au point de vue médical) [10].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [4, 5, 9, 10]

  Des atteintes neurologiques telles que convulsions, exci­tabilité sont observées ; d’autres symptômes tels que nau­sées, vomissements, diarrhée, tremblements, difficultés respiratoires, épistaxis peuvent également survenir.

  Les études de toxicité aiguë réalisées - surtout par voie orale et par voie cutanée - chez de nombreuses espèces (souris, rats, cobayes, lapins, chiens, cailles) ont montré que l'organe cible critique est le système nerveux central dont la stimulation se traduit par une hyperactivité, une hyperexcitabilité et des convulsions. On observe égale­ment d'autres symptômes : vomissements, diarrhées, troubles respiratoires, hypothermie, épistaxis. À l'autop­sie, on met en évidence des anomalies morphologiques du foie (hypertrophie cellulaire, dégénérescence grais­seuse) et du rein (glomérulonéphrite).

  Différents facteurs influencent nettement la toxicité du produit : état nutritionnel, induction enzymatique, âge (plus grande sensibilité des jeunes animaux) et, dans le cas des intoxications par voie cutanée, nature du véhicule employé.

  Par voie orale, les DL50 trouvées sont comprises entre 72 et 480 mg/kg chez la souris, entre 88 et 300 mg/kg chez le rat, entre 100 et 127 mg/kg chez le cobaye, entre 40 et 200 mg/kg chez le lapin, entre 30 et 200 mg/kg chez le chien, entre 120 et 130 mg/kg chez la caille. Le veau semble particulièrement sensible puisqu'on a cité une DL50 de 5 mg/kg.

  Par voie cutanée, la toxicité du produit varie relativement peu en fonction de l'espèce étudiée. Chez le lapin, la DL50 est voisine de 4000 mg/kg, de 188 mg/kg ou de 50 mg/kg selon que le produit est appliqué sous forme d'une poudre sèche, d'une solution à 2 % dans le phtalate de diméthyle ou bien d'une crème à 1 %. Le lindane est irritant pour la peau et pour les muqueuses oculaires et respiratoires.

  Toxicité subchronique, chronique [9, 11-14]

  Des atteintes du foie et des reins sont observées chez le rat et le lapin traités par voie orale.

  Les études de toxicité chronique ont porté également sur de nombreuses espèces (souris, rats, lapins, chats, chiens, moutons, bovins) ; plusieurs d'entre elles ont eu une durée de 2 ans.

  Par voie orale, les résultats convergent pour fixer vers 1,25 mg/kg/jour (ou 30 ppm dans la nourriture) la dose maximale qui peut être administrée au rat tout au long de sa vie sans effet observable. Le chat et le chien sup­portent bien, pendant 2 ans, des doses journalières res­pectives de 1 et 1,6 mg/kg. À plus fortes concentrations, on voit apparaître des troubles nerveux (par exemple chez le rat à la dose de 32 mg/kg/jour par voie orale pendant 6 mois), mais aussi des atteintes hépatiques et rénales. Ainsi chez le lapin, après 12 semaines d'administration orale de 15 mg/kg/jour, on observe une hypertrophie et une congestion du foie, des surrénales et de la rate, avec au niveau du foie une dégénérescence graisseuse avec nécrose locale. Une atteinte hépatique du même type s'observe chez le rat après 4 semaines d'un régime alimen­taire à 400 ppm de lindane ou après 2 ans d'un régime à 100 ppm. À 800 ppm, dose qui augmente sensiblement la mortalité des animaux, on met de plus en évidence chez le rat une néphrite chronique avec fibrose glomérulaire et dépôts hyalins.

  Les études réalisées par inhalation ont montré que plu­sieurs espèces d'animaux supportaient, sans signes pathologiques significatifs, une exposition de 7 heures/ jour, 5 jours/semaine, pendant 1 an à 0,7 mg/m³ et que des rats supportaient une exposition continue (24 heures/ jour) pendant 2 ans à 0,19 mg/m³.

  Administré au rat par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine à la dose de 20 mg/kg pendant 20 semaines, le produit provoque un arrêt de la croissance pondérale et une leucopénie globale progressive qui semble due à l'appauvrissement en granulocytes du pool circulatoire ; le retour à la normale est rapide après la fin de l'impré­gnation toxique [17].

  Quelles que soient l'espèce et la voie d'intoxication, on note de façon constante, même à faible dose, un net effet d'induction enzymatique. Certains auteurs ont évoqué, à la suite d'essais prolongés sur lapins et chats, un retentis­sement possible sur les réactions immunitaires, mais ces résultats n'ont pas été confirmés.

  Effets génotoxiques [1, 11, 13-16]

  Aucune activité mutagène n’est mise en évidence pour le lindane dans la plupart des tests in vitro et in vivo. Seule une légère augmentation des cassures chromatidiennes est observée.

  Un certain nombre de résultats négatifs ont été obtenus avec le lindane dans des tests courts de mutagénèse, tant in vitro qu'in vivo (test de Ames sur Escherichia coli, test des mutations létales récessives liées au sexe chez Dro­sophila melanogaster, test de l'hôte intermédiaire avec Serratia marcescens et Salmonella typhimurium comme indicateurs, test du micronoyau et test de la dominance létale chez la souris, échange de chromatides sœurs). Le produit n'induit pas d'effet cytogénétique sur des cellules ovariennes de hamster chinois ni la synthèse non pro­grammée d’ADN par des fibroblastes humains.

  En revanche, il provoque des aberrations chromoso­miques, de la polyploïdie et des arrêts de la mitose dans un certain nombre de systemes végétaux.

  Il induit enfin une légère augmentation dose-dépendante des anomalies chromosomiques (cassures chromatidiennes) dans des cultures de lymphocytes humains ou de fibroblastes de hamster chinois.

  Effets cancérogènes [1, 9, 11, 13-16]

  Un effet tumorigène hépatique a été observé chez la souris.

  Aucune des études de cancérogénèse réalisées chez le rat (3), le chien (1) ou le lapin (1) n'a mis en évidence de façon certaine un pouvoir cancérogène du lindane. Une des études sur rat montre seulement, à la dose de 135 ppm dans la nouriture pendant 80 semaines, un léger excès de tumeurs de la thyroïde chez les femelles traitées, mais la signification en est limitée.

  Analysant les six études réalisées chez la souris, un groupe d'experts du CIRC a conclu en 1979 qu'il existait des preuves suffisantes de cancérogénicité pour cette espèce (classement 2B selon le CIRC) [14]. Ce jugement se fondait sur 2 études qui ont montré un nombre anorma­lement élevé de tumeurs du foie et un certain nombre de métastases pulmonaires chez des souris traitées, notam­ment chez celles ayant reçu une nourriture contenant 400 ppm de lindane pendant 110 semaines. Le réexamen de l'ensemble des coupes histologiques de ces 2 études a amené un autre expert à mettre en doute la signification de ces résultats, les tumeurs hépatiques étant considé­rées par lui comme bénignes (adénomes) et non malignes (carcinomes) [18].

  Effets sur la reproduction [1, 5, 14]

  Des effets embryotoxique et/ou fœtotoxique ont été observés chez l’animal (rat, souris, chien).

  Le lindane franchit la barrière placentaire et peut être retrouvé chez le fœtus.

  Administré par voie orale à la dose de 25 mg/kg/jour, du 6^ième au 16^ième jour de la gestation (rates) ou du 6^ième au 18^ième jour de la gestation (lapines), le lindane est sans effet térato­gène ; aux doses de 7,5 ou 15 mg/kg/jour à partir du 5^ième jour de la gestation, il provoque, chez le chien beagle, une augmentation de la mortinatalité.

  Des résultats contradictoires ont été obtenus chez le rat dans des expériences d'administration orale prolongée :

  • une étude réalisée sur 3 générations, avec un régime alimentaire contenant jusqu'à 100 ppm de lindane (c'est-à-dire jusqu'à environ 4 mg/kg/jour de produit), n'a mis en évidence aucun effet défavorable sur la reproduction ;
  • d'autres auteurs ont observé, à la dose de 0,5 mg/kg/ jour pendant 4 mois, des perturbations du cycle œstral et une diminution de la capacité de conception et de la ferti­lité chez les femelles traitées, une réduction de la viabilité des embryons et un retard du développement des nou­veau-nés (dans les mêmes conditions, la dose de 0,05 mg/ kg/jour était sans effet).

  Une faible action embryotoxique a pu être mise en évi­dence chez la souris à des doses fortement toxiques pour les femelles gestantes.

• Toxicité sur l’Homme

  Des atteintes majeures du système nerveux central (ver­tiges, crises convulsives tonicocloniques...) ainsi que des atteintes des systèmes cardio-vasculaire, respiratoire et rénaux sont observées lors d’intoxications aiguës. Le lindane est également un irritant pour la peau et les muqueuses. Des atteintes hématologiques (neutropénie) ainsi que des hépatites chroniques et des cirrhoses ont été observées chez des travailleurs exposés. Aucun effet mutagène n'est observé chez l’homme. Il n’existe pas de données de cancérogénicité disponibles chez l’homme.

  Toxicité aiguë

  Les circonstances d'intoxication aiguë peuvent être une exposition aérienne (contact cutané, pénétration par voie pulmonaire), une pulvérisation du produit dans de mauvaises conditions ou une absorption digestive par méprise.

  L'intoxication aiguë se traduit par une atteinte du système nerveux central : céphalées, vertiges, irritabilité, troubles de l'équilibre, puis agitation, angoisse, désorientation, voire crises convulsives tonico-cloniques précédant une dépression du système nerveux central marquée par un coma de degré variable.

  Des accidents d'hyperexcitabilité myocardique, un col­lapsus cardio-vasculaire, des signes d'insuffisance res­piratoire aiguë et une insuffisance rénale aiguë peuvent compliquer le tableau clinique.

  En cas d'ingestion, les troubles digestifs sont à peu près constants (vomissements, diarrhée, douleurs abdomi­nales), accompagnant les manifestations neurologiques.

  Le lindane est un produit irritant pour la peau et les muqueuses en contact (muqueuses oculaires et respi­ratoires), pouvant entraîner des dermites irritatives, des conjonctivites, une toux plus ou moins accompagnée de difficultés respiratoires. Des œdèmes pulmonaires ont été décrits lors d'expositions accidentelles aux dérivés du cyclohexane.

  Toxicité chronique [9, 11-14]

  L'administration orale, chez des volontaires sains, de 40 mg/jour pendant 14 jours consécutifs, ou de 45 mg, 3 fois/jour pendant 3 jours, n'a pas entraîné de manifes­tations cliniques en dehors d'un cas de convulsions surve­nues pendant cet essai clinique.

  Les conséquences de l'intoxication chronique sont rare­ment décrites ; l'élimination rapide du produit permet probablement d'éviter une accumulation importante au niveau de l'organisme humain. Des granulopénies (dont certaines mortelles) ont été rapportées, ainsi que des atteintes hématologiques telles que thrombopénies, ané­mies... , notamment lors d'utilisation du produit dans des circonstances exceptionnelles (désinsectisations d'habi­tations avec emploi d'appareils fumigateurs) [20, 21].

  Certains rapports ont fait état d'effets hématotoxiques (leucémie, hypoplasie ou aplasie médullaire) chez des sujets exposés à des pesticides dont le lindane. Il n'a pas été établi de relation causale fiable, en raison notamment d'une description insuffisante des conditions d'exposition (expositions multiples parfois mal documentées). Aucune étude épidémiologique valable n'a été publiée à ce sujet. Toutefois, il est important de signaler que des anomalies hématologiques, dont l'élément le plus constamment retrouvé est une neutropénie, ont été observées chez des travailleurs exposés à des préparations associant pentachlorophénol et lindane : des études expérimentales ont montré que le lindane est responsable de ces anomalies[17, 20]. Cette neutropénie n'est franche qu'après exposi­tion accidentelle importante.

  Plusieurs études portant sur des petits groupes (13 à 60) de travailleurs employés à la fabrication du produit ont recherché des corrélations entre les paramètres cliniques, hématologiques ou biochimiques mesurés, les taux san­guins du produit et/ou la durée de l'exposition. D'une façon générale, il existait une relation entre taux san­guins et valeur estimée de l'exposition. Dans une étude, le pourcentage de sujets présentant des symptômes neu­rologiques (ataxie, tremblements) et des modifications paroxystiques de l'électro-encéphalogramme augmentait lorsque le taux sanguin dépassait 20 µg/L.

  Dans une autre étude, certaines anomalies dont la signi­fication n'a pu être précisée ont été observées chez les travailleurs exposés (augmentation des leucocytes seg­mentés et des réticulocytes, baisse des lymphocytes et des taux de créatinine et d'acide urique dans le sang).

  Des cirrhoses et des hépatites chroniques ont été signa­lées chez des travailleurs fortement exposés au lindane, seul ou associé au DDT, pendant plusieurs années.

  On retrouve enfin chez l'homme l'effet d'induction enzy­matique observé chez l'animal.

  Effets génotoxiques [13-16]

  Il n'a pas été observé d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes de travailleurs exposés pendant plu­sieurs années au lindane.

  Effets cancérogènes

  Aucune évaluation de la cancérogénicité du produit chez l'homme n'a pu être faite.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal