Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [1, 11-22]
Le 2-butoxyéthanol est absorbé par voie digestive, cutanée ou pulmonaire.
Chez l'animal
Chez le rat, 70 - 80% d'une dose orale sont retrouvés dans les urines après 48 heures.
L'absorption cutanée de 2-butoxyéthanol liquide est estimée à 20 - 30% chez le rat. La vitesse de pénétration cutanée sur peau humaine in vitro varie entre 0,064 mg/cm2/h et 1,66 mg/cm2/h en fonction des études disponibles. In vivo, une étude donne un taux d'absorption de 2-butoxyéthanol pur de 7 - 96 nmoles/cm2/h (0,008 - 0,0114 mg/ cm2/h). Le taux d'absorption cutanée varie en fonction de différents facteurs :
- espèce : la peau de rat semble 2 à 3 fois plus perméable que la peau de porc ou d'homme ;
- la concentration de 2-butoxyéthanol dans le produit : l'absorption est maximale pour des solutions aqueuses de 40 à 80% de 2-butoxyéthanol (environ 0,52 - 0,73 mg/ cm2/h) ; elle est de l'ordre de 0,27 mg/ cm2/h pour la substance pure et les solutions plus diluées.
Chez l'homme, à la suite d'une exposition à des vapeurs, 11 à 39% du total de 2-butoxyéthanol absorbé seraient dus à la pénétration percutanée. Une humidité importante accroît l'absorption.
Par inhalation, on estime que le pourcentage d'absorption n'est que de 55 à 60% de la dose administrée quelle que soit l'espèce considérée. Cette particularité est due aux propriétés physico-chimiques du 2-butoxyéthanol: sa forte hydrosolubilité va permettre une adsorption sur les voies respiratoires supérieures pendant l'inspiration et sa volatilité, une élimination facilitée lors de l'expiration.
Après absorption, la substance est distribuée par la voie sanguine à tous les tissus. Le pic sanguin est atteint dans les 2 heures après une exposition cutanée ou inhalatoire quelle que soit l'espèce considérée. Chez l'animal, les organes dans lesquels on retrouve la majorité de 2- butoxyéthanol ou ses métabolites sont le foie, les reins, le thymus et le pré-estomac chez les rongeurs.
Le métabolisme du 2-butoxyéthanol a été étudié en détail chez le rat (voir schéma ci-dessus).
La voie métabolique principale aboutit à la formation d'acide 2-butoxyacétique. Les taux d'excrétion urinaire des métabolites sont fonction de la voie d'exposition : acide 2-butoxyacétique (56 - 61% de la dose absorbée par voie orale ou cutanée et 39 - 43% de la dose inhalée), éthylène-glycol (10 - 13 % de la dose absorbée par voie orale, 3,8 - 5,4% de la dose absorbée par voie cutanée et 8,6 - 16,4% de la dose inhalée), butoxyéthanol-glucuronide (6,4 - 8,4% de la dose absorbée par voie orale, 10,1 - 12,9% de la dose absorbée par voie cutanée et 6,1 - 11% de la dose inhalée) et butoxyéthanol-sulfate (3%). Une partie de la dose absorbée est métabolisée en CO2 et excrétée dans l'air expiré (10 - 20%), de faibles quantités de 2-butoxyéthanol inchangé (2%) sont excrétées dans les urines. Il existe, jusqu'au seuil de saturation du métabolisme, une relation approximativement linéaire entre l'exposition et la production d'acide 2-butoxyacétique.
À des doses plus élevées (rat, 500 mg/kg), la voie de l'ADH et/ou de l'ALDH se sature et on observe une augmentation de l'excrétion des glucurono- et sulfoconjugués ; cependant, l'acide 2-butoxyacétique reste encore le métabolite principal. Bien que le conjugué N-acétylglycine n'ait pas été trouvé dans les urines de rats exposés, les auteurs émettent l'hypothèse, sur la base de données obtenues pour les autres éthers de glycol, d'une formation possible à de très fortes doses ou concentrations lorsque la voie métabolique aboutissant à l'éthylène-glycol est saturée.
Les rats présentent une différence de métabolisme selon l'âge, les plus jeunes étant plus aptes à excréter et/ou cataboliser l'acide 2-butoxyacétique. Cet effet expliquerait en partie la différence de sensibilité aux effets toxiques du 2-butoxyéthanol.
Chez l'homme, le métabolisme est qualitativement identique à celui de l'animal. Bien que l'acide 2-butoxyacétique soit le métabolite urinaire principal après inhalation (41% de la dose absorbée après 2 heures à 20 ppm), exposition cutanée (17% de la dose absorbée après exposition de 4 doigts pendant 2 heures) ou orale, des variations inter- et intra-individuelles importantes existent dans son taux d'excrétion. Le pic urinaire apparaît cinq heures
après une exposition cutanée et deux à dix heures après exposition par inhalation. Un conjugué avec la glutamine, n'existant pas chez les rongeurs, a été identifié.Schéma métabolique
Schéma métabolique [12]
Surveillance Biologique de l'exposition
La surveillance biologique de l’exposition au 2-butoxyéthanol est d’autant plus intéressante que le composé est peu volatil et que l’exposition par voie cutanée peut être prépondérante.
Le dosage de l'acide 2-butoxyacétique total urinaire (après hydrolyse) en fin de poste est l’indicateur à privilégier pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au 2-butoxyéthanol. Cet indicateur est spécifique. Il s’agit du métabolite responsable d’effets hémolytiques observés chez l’animal ou in vitro. La variabilité interindividuelle est moins importante et la corrélation avec l’exposition meilleure que pour les concentrations urinaires d’acide 2-butoxyacétique libre. Des méthodes analytiques sensibles sont disponibles.
Des valeurs biologiques d’interprétation (VBI) professionnelles et issues de la population générale sont proposées par plusieurs organismes, notamment l’Anses en France.
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [12, 23]
Quelle que soit la voie d’administration (orale, inhalation, percutanée), les symptômes sont similaires chez les rongeurs : dépression du système nerveux central (narcose,…) et atteintes hématologiques (hémolyse, hémoglobinurie). Le 2-butoxyéthanol est irritant cutané et oculaire chez le lapin. Il n’est pas sensibilisant chez le cobaye.
Par inhalation, la CL50 chez le rat est comprise entre 450 et 486 ppm pour une exposition de quatre heures. Elle est de 700 ppm pour 7 heures chez la souris et de 1300 ppm pour 7 heures chez le cobaye.
Par voie percutanée, la DL50 est supérieure à 2000 mg/kg chez le rat. Des résultats très variables sont obtenus chez le cobaye (DL50 comprise entre 208 et 6411 mg/kg), mais des résultats d'études récentes (réalisées selon les BPL) montrent une DL50 supérieure à 2000 mg/kg.
Par voie orale, on trouve une DL50 entre 1000 et 2000 mg/kg chez le rat et la souris dans des études relativement récentes. Chez le cobaye, la DL50 est d'environ 1400 mg/kg. Chez le lapin, une étude ancienne donne une DL50 de 320 - 370 mg/kg.
Quelle que soit la voie d'administration, les symptômes sont identiques : perte de coordination, narcose, hémolyse et hémoglobinurie chez les rongeurs. La létalité précoce est attribuée à l'effet narcotique ; les jours suivants, les animaux meurent des suites de lésions secondaires à l'hémolyse.
Le 2-butoxyéthanol est un irritant oculaire et cutané chez le lapin [24]. Il n'est pas sensibilisant chez le cobaye [24].
Toxicité subchronique, chronique [1, 12]
L’exposition répétée au 2-butoxyéthanol entraîne chez le rongeur une baisse de poids corporel, des effets hématologiques (hémolyse) et des modifications du foie et des reins.
- Effets hématologiques
Les propriétés hématotoxiques du 2-butoxyéthanol ont été largement étudiées. L'effet hémolytique est dû à l'acide butoxyacétique. On observe une anémie macrocytaire, régénérative, normochrome ou hypochrome. L'hémolyse induit une hyperplasie de la moelle osseuse et une hématopoïèse splénique accrue avec dépôts d'hémosidérine ; elle est due à une diminution de la déformabilité des érythrocytes causée par un gonflement de ceux-ci. Les causes qui provoquent ce gonflement ne sont pas encore complètement connues, toutefois, il semble que cette action soit due à un mécanisme osmotique mettant en jeu les canaux cellulaires Na/K avec une participation des ions Ca2+. Les premiers effets s'observent à la concentration de 31 ppm chez le rat par inhalation et 69 mg/kg chez le rat par voie orale. Certaines espèces sont plus sensibles : rat, souris, hamster, babouin tandis que d'autres apparaissent plus résistantes : cobaye, cochon, chat, Homme. L'âge est également un facteur aggravant pour les propriétés hématotoxiques ; en effet, les animaux jeunes semblent plus résistants que les animaux âgés. Les femelles semblent plus sensibles que les mâles.
- Effets hépatiques
Chez le rat, les effets rapportés après exposition par voie orale ou par inhalation sont une augmentation du poids relatif du foie accompagné d'une dégénérescence hépatocellulaire centrolobulaire, d'une altération cytoplasmique (éosinophilie, perte de granularité basophile) et d'une accumulation d'hémosidérine dans les cellules de Küpffer, secondaire à l'hématotoxicité. Ces lésions chroniques sont probablement des effets secondaires de l'hémolyse.
- Effets rénaux
On observe chez le rat une augmentation du poids relatif des reins, une hémoglobinurie et/ou une hématurie, généralement transitoire. Ces effets sont probablement secondaires à l'hémolyse.
- Effets sur le système immunitaire [17]
Il n'y a pas d'effet significatif en dehors d'une baisse (17 %) du poids absolu du thymus chez le rat mâle (4500 et 6000 ppm pendant 13 semaines dans l'eau de boisson).
Effets génotoxiques
Le 2-butoxyéthanol n'est pas mutagène in vitro et in vivo.
Le 2-butoxyéthanol et ses métabolites (2-butoxyacétaldéhyde et acide 2-butoxyacétique) ne sont pas mutagènes chez les bactéries. Deux essais de mutation génique sur trois, réalisés sur cellules de mammifère, sont négatifs, le troisième ayant donné des résultats positifs à de très fortes concentrations de 2-butoxyéthanol et de 2- butoxyacétaldéhyde (20 mM). Aucun test de mutation génique sur cellule de mammifère n'a été réalisé avec l'acide 2-butoxyacétique.
Des études de transformation cellulaire et d'échange de chromatides sœurs ont rapporté des résultats contradictoires. Les effets positifs d'échanges de chromatides sœurs pourraient être des artefacts dus à des retards dans le cycle cellulaire. Une étude montre une inhibition des jonctions intercellulaires avec le 2-butoxyéthanol et ses métabolites. Une seule étude de synthèse non programmée de l'ADN a été réalisée selon un protocole qui est maintenant considéré comme non valable par la communauté scientifique, le résultat de cet essai est jugé ininterprétable.
Aucune induction d'aberrations chromosomiques n'a été mise en évidence sur cellule de mammifère avec le 2-butoxyéthanol ou ses métabolites. Un léger effet aneugène a été mis en évidence dans un essai avec le 2-butoxyéthanol et le 2-butoxyacétaldéhyde mais pas avec l'acide 2-butoxyacétique. Les micronoyaux trouvés in vitro suite à une longue exposition au 2-butoxyacétaldéhyde et légèrement au 2-butoxyéthanol (mais pas à l'acide 2-butoxyacétique) semblent être dus à un effet aneugène plutôt qu'à des cassures chromosomiques.
In vivo, les tests de micronoyaux sur cellules de moelle osseuse sont négatifs ainsi que les tests d'interaction avec l'ADN de différents organes chez le rat.
Effets cancérogènes [14, 18]
Aucun effet cancérogène n'a été noté chez le rat.
Deux études de cancérogènicité ont été réalisées par inhalation chez le rat et chez la souris. Elles montrent une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes chez la souris mâle à la dose de 250 ppm (dose sans effet 125 ppm) et de l'incidence des tumeurs du pré-estomac chez la souris femelle à la dose de 250 ppm (dose sans effet de 125 ppm). Aucun effet cancérogène n'a été noté chez le rat.
Au niveau mécanistique, les tumeurs du pré-estomac chez la souris sont dues à une accumulation du 2-butoxyéthanol et surtout de ses métabolites au niveau de cet organe. La présence d'une grande quantité d'acide 2-butoxyacétique au niveau de la muqueuse provoque une irritation chronique de celle-ci avec hyperplasie et finalement développement de tumeurs. L'Homme ne possède pas un épithélium stomacal comparable, aucune accumulation n'est possible au niveau de l'estomac ou de l'œsophage. Donc, la survenue de telles tumeurs chez l'Homme n'est pas envisageable.
Pour les hémangiosarcomes, l'hypothèse mécanistique est la suivante : le 2-butoxyéthanol provoque une anémie chez les rongeurs, engendrant une accumulation d'hémosidérine dans le foie (cellules de Küpffer et hépatocytes). Le fer de l'hémosidérine génère des radicaux libres oxydants responsables d'une toxicité cellulaire au niveau endothélial. C'est ce stress oxydant qui va provoquer la formation des hémangiosarcomes. Les capacités réduites en antioxydants chez les souris mâles expliquent en partie pourquoi cette tumeur n'est pas retrouvée chez les souris femelles ou chez les rats. Étant donné que l'Homme est beaucoup moins sensible que les rongeurs aux effets hémolytiques du 2-butoxyéthanol (entre 30 et 100 fois moins), il est peu probable que de telles tumeurs puissent se développer chez l'Homme dans des conditions normales d'utilisation. Le CIRC (Centre international de recherche contre le cancer) a classé cette substance en catégorie 3 en 2004 (non classable quant à sa cancérogènicité pour l'Homme).
Fertilité
Le 2-butoxyéthanol ne provoque des effets testiculaires qu’à forte dose et toujours en association avec une toxicité systémique importante.
Une étude chez le rat (par la nourriture, 0,01 à 1,25 % pendant 90 jours) montre une atrophie testiculaire à partir de 0,25 % (188 mg/kg) en présence d'une toxicité systémique marquée. Une seconde étude par inhalation chez la souris (6 h/j, 5 j/sem., 14 sem., 31 à 500 ppm) a montré des nécroses testiculaires à 500 ppm sur les animaux morts en cours d'étude. Aucun effet de ce type n'a été observé chez les animaux des plus faibles doses ou chez les animaux de la forte dose qui ont survécu au traitement. Dans toutes les autres études subchroniques et chroniques, aucun effet testiculaire n'a été mis en évidence.
Chez les femelles, une étude par voie orale chez la souris (eau de boisson, 750 à 6000 ppm, 13 semaines) a mis en évidence une baisse du poids absolu de l'utérus et un allongement du dioestrus (sans augmentation du cycle oestral) à partir de 4500 ppm.
Dans une étude d'accouplement continu chez la souris (0,5 - 2 % dans l'eau de boisson, 7 jours avant l'accouplement puis pendant 14 semaines), le 2-butoxyéthanol ne modifie pas la durée du cycle chez la souris femelle. Cependant, en présence de toxicité maternelle, il induit une baisse du nombre de portées par couple, du nombre de petits par portée et du poids des nouveau-nés [11]. Une expérience d'accouplement croisé montre que cet effet peut être attribué principalement à une action sur les femelles.
Développement
Le 2-butoxyéthanol n’est embryo- et/ou foetotoxique qu’à des doses toxiques pour les mères ; aucun effet tératogène n’est observé.
Chez le rat par inhalation (6 h/j, 6e au 15e jour de gestation), il induit, à 100 et 200 ppm, une toxicité maternelle (baisse de poids et anémie), une augmentation du taux de résorptions, une diminution du nombre des embryons viables par portée et un retard d'ossification fœtal sans augmentation du taux de malformations; la dose sans effet toxique pour les mères et les fœtus est de 50 ppm [22]. Une autre étude (150 ou 200 ppm, 7 h/j du 7e au 15e jour de gestation) montre uniquement une baisse de poids fœtal à 150 ppm en présence de toxicité maternelle (hémoglobinurie au premier jour d'exposition) [16]. Par voie orale (30-200 mg/kg/j, 9e au 11e jour de gestation et 11e au 13e jour de gestation), il augmente la foetolétalité à la forte dose pour une administration entre le 9e et le 11e jour et en présence d'une toxicité maternelle à partir de 100 mg/kg/j. De tels effets chez l'embryon n'ont pas été observés pour une administration comprise entre le 11e et le 13e jour de gestation. Par voie cutanée (1760 mg/kg/j, système non occlusif, du 7e au 16e jour de gestation), il n'y a ni toxicité maternelle ni toxicité fœtale.
Chez la souris (gavage, 1180 mg/kg/j, du 7e au 14e jour de la gestation), la viabilité fœtale est réduite sans augmentation de l'incidence des malformations externes mais en présence de toxicité maternelle (mortalité de 20 %) [20]. Une autre étude (gavage, 350 à 2 000 mg/kg/j, du 7e au 14e jour de gestation) montre une augmentation du taux de résorption et un nombre réduit de fœtus viables à partir de 1000 mg/kg en présence de toxicité maternelle (effets hémolytiques à partir de 650 mg/kg/j) [25].
Chez le lapin (inhalation, 25 à 200 ppm, 6 h/j, 6e au 18e jour de la gestation), il induit, à forte dose, une toxicité maternelle ainsi qu'une réduction du nombre d'implantations totales et d'embryons viables par portée, sans augmentation du taux de malformation ; la dose sans effet toxique pour les mères et les fœtus est de 100 ppm [22].
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Toxicité sur l’Homme [1, 3]
L’intoxication aigüe peut provoquer des troubles neurologiques et métaboliques, notamment une acidose ainsi qu’une hémolyse. Il est légèrement irritant pour la peau et les muqueuses. Le 2-butoxyéthanol n’est pas sensibilisant. Une augmentation des malformations congénitales est rapportée chez les enfants de femmes exposées aux éthers de glycols (sans précision). Aucune donnée n’existe sur les effets mutagène ou cancérogène.
Toxicité aiguë
Plusieurs cas d'intoxication aiguë liés à l'ingestion volontaire d'une quantité importante de 2-butoxyéthanol ont été rapportés. Ils se traduisent par une symptomatologie similaire qui associe un coma et une acidose métabolique avec apparition d'une hyperventilation. Il existe souvent une hypotension en général légère sauf dans un cas (collapsus). D'autres signes sont observés telles qu'une mydriase et une hypokaliémie. On peut noter, au décours de certaines intoxications, une anémie le plus souvent hémolytique avec, dans certains cas, une thrombopénie, une hémoglobinurie ainsi que la présence de cristaux d'oxalates dans les urines. Ces signes régressent généralement sous traitement ; la guérison survient en 10 jours. La composition complète des préparations ingérées n'est pas toujours connue et la présence d'autres solvants ne peut être exclue.
Par inhalation, des volontaires ont été exposés pendant 8 heures à des concentrations de 100 ou 195 ppm ou 4 h à 100 ppm. Ils se sont plaints d'une irritation des muqueuses oculaires et nasales. Certains avaient, de plus, des céphalées et des nausées. Par contre, aucune anomalie hématologique (hémolyse, augmentation de la fragilité osmotique) n'est retrouvée.
Dans une observation ancienne, il est également décrit des irritations des muqueuses chez 3 sujets, associées chez l'un d'eux à une hématurie. Le 2-butoxyéthanol seul ne peut être incriminé dans ce cas du fait d'une exposition simultanée au diéthylèneglycol. L'inhalation de 50 ppm est par contre tolérée sans irritation.
Des essais ont montré que lors d'une exposition par inhalation, il existait une importante absorption cutanée.
Toxicité chronique
Le 2-butoxyéthanol ne s'est pas révélé sensibilisant au cours d'une série d'applications cutanées chez 201 volontaires. La concentration de 10 % utilisée n'a entraîné que de faibles effets dermatologiques.
Aucune étude épidémiologique ne permet de juger des effets chroniques du 2-butoxyéthanol chez l'Homme. Une étude sur 9 sujets effectuant des poses de parquet n'a pas montré d'anomalie biologique (ASAT, ALAT, GGT, Phosphatases alcalines, cholestérol et NFS) en dehors d'une légère variation des sous-populations lymphocytaires. Ces sujets étaient exposés depuis 8 à 35 ans à de nombreux solvants organiques dont le 2-butoxyéthanol.
Deux cas de leucémies aiguës sont toutefois rapportés chez des femmes exposées à du 2-butoxyéthanol dans un poste d'impression sérigraphique. Une analyse atmosphérique n'avait pas révélé la présence de benzène.
Certaines études épidémiologiques mettent en évidence que certaines malformations congénitales (fentes palatines, anomalies du tube neural) peuvent être plus élevées chez des enfants de femmes exposées à des éthers de glycol. La nature de ces éthers n'est jamais correctement spécifiée et ne permet pas d'incriminer plus particulièrement le 2-butoxyéthanol.
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal