Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [7-12, 29-34]
Des études ont montré la bioéquivalence entre les différentes formes de composés étudiés dans cette fiche toxicologique. Chez l’animal et l'homme, le cuivre peut être absorbé par voies pulmonaire (poussières ou fumées) et digestive. L’excrétion est rapide, principalement par voie biliaire et fécale. Chez l’homme, en dehors d’une maladie de Wilson ou d’une administration chronique à doses élevées, il n’y a pas d’accumulation du cuivre.
Chez l'animal
Absorption, distribution, métabolisme, élimination
Les données obtenues chez l'animal concernant le devenir du cuivre dans l'organisme sont semblables aux données humaines. Des comportements différents ont cependant été notés chez certains animaux (cf. « Accumulation »).
Accumulation
Des mécanismes métaboliques permettent de maintenir l'homéostasie du cuivre ; ainsi, comme chez l'homme, les études de toxicocinétique menées chez l'animal de laboratoire n'ont pas montré d'accumulation du cuivre dans l'organisme. Cependant, le mouton est connu comme étant une espèce sensible au cuivre, du fait d'une élimination biliaire limitée. Des accumulations de cuivre dues à une diminution de l'excrétion biliaire sont également recensées chez les rats LEC (Long-Evans Cinnamon) et les chiens Bedlington terriers, modèles animaux de la maladie de Wilson.
Bioéquivalence
Des études ont montré la bioéquivalence entre les différentes formes de composés étudiés dans cette fiche toxicologique. Il a été démontré que l'ion Cu2+ (forme toxique des composés du cuivre) présent sous forme de sulfate de cuivre a une biodisponibilité similaire ou supérieure aux autres formes de cuivre après administration par voie orale chez le rat. Ainsi, les résultats des études réalisées avec le sulfate de cuivre, ou avec d'autres formes qui libèrent l'ion cuivre, peuvent être extrapolés à toutes les formes de cuivre étudiées dans cette fiche toxicologique en ce qui concerne la toxicologie à doses répétées, la géno- toxicité, la cancérogenèse et la reprotoxicité.
Chez l'Homme
Le cuivre est un oligoélément essentiel intervenant dans de nombreux systèmes enzymatiques ; il est également impliqué dans la transcription des gènes et au niveau du système immunitaire.
Le cuivre peut être absorbé par voie pulmonaire sous forme de poussières ou de fumées ; le niveau d'absorption n'est pas connu mais doit dépendre du composé. La biodisponibilité par voie cutanée n'est pas connue. L'absorption digestive varie en fonction de la teneur en cuivre dans le régime alimentaire. Ainsi l'absorption est de 36 % pour un régime équilibré, mais elle peut s'élever jusqu'à 56 % pour un régime à faible teneur, ou au contraire n'être que de 12 % pour un régime très riche en cuivre. L'apport alimentaire quotidien moyen (alimentation plus eau) se situe autour de 1 mg chez l'adulte.
Le cuivre est principalement absorbé au niveau du duodénum et de l'iléon, et dans une moindre mesure par l'estomac ; il est transporté par la circulation portale sous forme liée à l'albumine et à la transcupréine jusqu'au foie où il est incorporé à la coeruléoplasmine (93 % du cuivre circulant) pour être finalement distribué à tous les tissus à partir du sang circulant. Le cuivre ne s'accumule pas dans l'organisme, sauf en cas d'anomalies génétiques comme dans la maladie de Wilson (Affection familiale rare, caractérisée par une accumulation de cuivre dans l'organisme, en particulier le foie, le cerveau et la cornée, responsable d'un tableau de cirrhose et de manifestations neurologiques) ou encore dans le cas d'une administration chronique à doses élevées, où il s'accumule dans le foie. L'excrétion est rapide, principalement par voie biliaire. Il n'y a pas de cycle entéro-hépatique. Des quantités significatives de cuivre lié aux métalloprotéines contenues dans les cellules intestinales de la barrière en brosse sont éliminées par voie fécale ; de plus faibles quantités sont excrétées dans les urines (environ 3 %), la salive, la sueur et les phanères.
Surveillance Biologique de l'exposition
Les dosages sanguins et urinaires de cuivre ne sont pas de pratique courante pour la surveillance biologique de l'exposition professionnelle dans la mesure où la corrélation avec l'exposition n'est pas toujours bonne ; de plus, de nombreux facteurs (traitements hormonaux, pathologies thyroïdiennes, hépatiques...) viennent influencer les résultats.
Il n'existe pas de valeur guide professionnelle pour ces paramètres.
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [7-12, 29-34]
Le cuivre et ses dérivés présentent des niveaux de toxicité aiguë différents. La plupart sont nocifs par voie orale, nocifs ou toxiques par inhalation et irritants pour les yeux. Ils ne provoquent pas d’effets toxiques par voie cutanée et ne sont ni irritants (excepté le sulfate de cuivre), ni sensibilisants cutanés.
La plupart des composés à base de cuivre sont nocifs par voie orale et/ou nocifs ou toxiques par inhalation (cf. tableau III). Les principaux signes cliniques de toxicité observés dans les études de toxicité aiguë par voie orale et par inhalation consistent en une diarrhée, une dyspnée, une hypoactivité et une ataxie.
La DL50 par voie cutanée chez le rat est supérieure à 2000 mg/kg pour chacun des composés, peu ou pas de signes cliniques de toxicité étant observés.
Irritation
Les dérivés du cuivre ne sont pas ou peu irritants pour la peau du lapin, sauf le sulfate de cuivre actuellement classé « irritant pour la peau » selon le règlement (CE) n°1272/2008.
Concernant l'irritation oculaire chez le lapin, des effets sont observés au niveau de la cornée, de l'iris et de la conjonctive avec la grande majorité des composés ; certains sont considérés comme non irritants alors que d'autres sont irritants voire sévèrement irritants selon les critères de la classification européenne (cf. tableau III).
Sensibilisation
Les dérivés du cuivre ne présentent pas de propriétés de sensibilisation cutanée chez le cobaye dans les tests de maximisation.
Toxicité par voie orale chez le rat (DL50 en mg/kg)
Toxicité par inhalation chez le rat (CL50 en mg/L)
Irritation oculaire
Non classé
Nocif
Non classé
Nocif
Toxique
Non classé
Irritant
Sévèrement
irritant
Dihydroxyde de cuivre
451-1280
0,5
X
Oxychlorure de cuivre
950-2006 (rat) 221 (souris)
2,83
X
Oxyde de dicuivre
300-500
2,92
X
Bouillie bordelaise
> 2 000
1,97
X
Sulfate de cuivre tribasique
300-500
ND
X
Sulfate de cuivre pentahydraté
481-666
ND
X
Thiocyanate de cuivre
> 5 000
> 5,86
X
Oxyde de cuivre
> 2 000
ND
X
Cuivre sous forme de paillettes, revêtu d'acides aliphatiques
300-500
0,733-1,67
X
Carbonate de cuivre basique
500-2000
1,03-5,20
X
Tableau III. Tableau des effets de toxicité aiguë
Toxicité subchronique, chronique [7-12, 29-34]
Lors des études expérimentales relatives à la toxicité subaiguë, subchronique et chronique du cuivre par voie orale, les principaux organes cibles mis en évidence sont le foie, les reins et l’estomac. Des altérations pulmonaires sont observées après exposition par inhalation.
Chez le rat, les organes cibles identifiés après administration de sulfate de cuivre par voie orale pendant 15 ou 90 jours sont le foie (inflammation), les reins (modifications histopathologiques) et l'estomac (hyperplasie et hyperké- ratose). Les paramètres sanguins sont également modifiés. La dose sans effet toxique est de 16 mg Cu/kg/j chez le rat.
La souris semble moins sensible, avec des effets uniquement au niveau de l'estomac et une dose sans effet toxique de 97 mg Cu/kg/j après administration de sulfate de cuivre.
La dose sans effet toxique déterminée dans une étude de 1 an par voie orale chez le chien est de 15 mg Cu/kg/j après administration de gluconate de cuivre. Cependant, le chien ne semble pas être une espèce pertinente pour étudier les effets du cuivre. En effet, le cuivre a tendance à s'accumuler dans le foie plus facilement chez le chien que chez d'autres espèces (rat et homme) ; ceci serait dû à une affinité différente de l'albumine pour le cuivre, la structure de l'albumine du chien est différente de celle d'autres espèces, et à une plus faible excrétion du cuivre via la bile.
Par voie cutanée, l'exposition répétée pendant 21 jours de cuivre (sous forme d'hydroxyde) chez le lapin entraîne des modifications histopathologiques de la peau ainsi qu'une perte de poids corporel chez les animaux traités à 1 000 mg Cu/kg/j : la dose sans effet toxique est fixée à 500 mg Cu/kg/j.
Chez le cobaye, l'exposition par inhalation d'oxychlorure de cuivre entraîne des lésions pulmonaires interstitielles, pouvant conduire à une insuffisance respiratoire. Dans une étude de toxicité par inhalation de 4 semaines chez le rat à la concentration maximale de 2 mg/m3 sous forme d'oxyde de cuivre (I), les modifications histopathologiques de type inflammatoire observées au niveau pulmonaire sont réversibles 13 semaines après l'arrêt de l'exposition.
Chez le rat, l'administration de sulfate de cuivre à la dose de 250 mg Cu/kg/j dans l'alimentation pendant un maximum de 52 semaines entraîne des effets hépatiques (cellules parenchymateuses hypertrophiées et hyperchromatiques, nécrose et réactions inflammatoires) et rénaux (modification des tubules contournés proximaux). Ces effets apparaissent tôt (6 semaines) et sont réversibles sans arrêt de traitement (entre 9 et 15 semaines), une tolérance au cuivre semblant s'installer chez ces animaux.
Sur la base de ces études chroniques disponibles ainsi que d'une étude de 2 ans par voie orale chez le rat, la dose sans effet toxique observée est de 27 mg Cu/kg/j après administration de cuivre sous forme de complexe avec la chlorophylline (sels de sodium et de potassium).
Effets génotoxiques [7-12, 29-34]
Les différentes études disponibles tendent à démontrer l’absence d’effets génotoxiques des dérivés du cuivre après administration par voie orale.
Il est important de noter que les tests effectués pour caractériser la génotoxicité des dérivés du cuivre ne suivent que rarement les Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) et présentent d'importantes déviations aux documents guides. De plus, le profil d'impuretés des lots toxicologiques est souvent inconnu, des impuretés potentiellement génotoxiques pouvant être présentes (certains métaux lourds par exemple).
In vitro
Des résultats négatifs sont obtenus dans plusieurs tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium) avec et sans activation métabolique (tests réalisés avec le sulfate de cuivre, la bouillie bordelaise, l'oxychlorure de cuivre, l'oxyde de dicuivre, le chlorure de cuivre ou dichlorure de cuivre).
Cependant, deux autres tests réalisés in vitro se sont révélés positifs : un test in vitro de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) avec le sulfate de cuivre (test non conforme aux BPL, résultats non détaillés) et un test d'échange de chromatides sœurs avec le dinitrate de cuivre (test non conforme aux BPL, pas de contrôles positifs, expériences non dupliquées).
In vivo (tests réalisés avec le sulfate de cuivre)
Par voie orale, des résultats négatifs sont obtenus dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris, dans un test de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) sur hépatocytes de rat et dans un test d'aberration chromosomique chez la souris. Ainsi, les dérivés du cuivre peuvent être considérés comme non génotoxiques après administration par voie orale.
Après injection intrapéritonéale de sulfate de cuivre, des résultats positifs sont obtenus dans deux tests réalisés sur moelle osseuse de souris (tests non conformes aux BPL, faible nombre d'animaux, pas de contrôle positif pour l'un des deux, faible nombre de cellules examinées) : test du micronoyau et test d'aberration chromosomique. Un autre test du micronoyau par voie intrapéritonéale sur moelle osseuse de souris se révèle quant à lui négatif. Cependant, la voie intrapéritonéale semble être inappropriée puisque le cuivre ne suit pas son processus normal d'absorption et de distribution.
Au vu de ces résultats obtenus dans des tests réalisés après administration intrapéritonéale de sulfate de cuivre, un potentiel génotoxique par inhalation ne peut être exclu pour les dérivés du cuivre. Cependant, ces résultats obtenus avec du sulfate de cuivre de pureté inconnue doivent être relativisés étant donné la présence potentielle d'impuretés génotoxiques.
Effets cancérogènes [7-12, 29-34]
Le cuivre n’est pas cancérogène lors d'études chez le rat.
Chez le rat, l'administration de cuivre sous forme de sulfate pendant 52 semaines maximum à des doses de 150 à 300 mg Cu/kg/j n'a pas mis en évidence d'effet cancérogène. De même, aucun effet néoplasique n'a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat après administration de cuivre sous forme de sulfate, de gluconate ou sous forme de complexe avec la chlorophylline (sels de sodium et de potassium), pour des doses allant jusqu'à 80 mg Cu/kg/j.
De plus, la co-administration de cuivre sous forme d'acétate et d'un cancérogène hépatique connu (p-diméthylaminobenzène) pendant 19 mois chez le rat diminue l'incidence et la survenue de tumeurs hépatiques. Le cuivre n'est ni un co-carcinogène, ni un promoteur.
Effets sur la reproduction [7-10, 12, 29-33]
Les études sur les fonctions de reproduction et sur le développement menées avec le cuivre ne révèlent pas d’effet toxique particulier ; des effets sont observés uniquement en présence d’une toxicité maternelle.
Fertilité
Dans une étude sur 2 générations chez le rat avec du sulfate de cuivre, les paramètres de la reproduction n'ont pas été modifiés. La dose sans effet toxique pour la reproduction est de 23 mg Cu/kg/j (dose maximale testée). À cette dose, une diminution du poids de la rate a été observée chez les femelles adultes et chez les descendants, en relation avec une consommation alimentaire plus importante ; la dose sans effet toxique est ainsi de 15,2 mg/kg/j.
D'autres études de fertilité chez le rat, la souris et le vison n'ont pas montré d'effets du cuivre (sous forme de sulfate ou de gluconate) sur les paramètres de la reproduction.
Développement
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée par gavage chez le lapin avec du dihydroxyde de cuivre, des effets sur le développement (augmentation du nombre de variations squelettiques) ont été observés à des doses maternotoxiques (9 et 18 mg Cu/kg/j). La dose sans effet toxique pour les mères et pour le développement a été déterminée à 6 mg Cu/kg/j. Cependant, du fait du phénomène de coprophagie existant chez le lapin, celui-ci n'apparaît pas comme étant un bon modèle d'étude de la toxicité du cuivre, molécule excrétée dans les fèces.
Des études réalisées chez le rat et la souris n'ont montré aucun effet embryotoxique ou tératogène à la dose maximale testée de 30 mg Cu/kg/j après administration de cuivre sous forme de gluconate.
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Toxicité sur l’Homme
L’inhalation aiguë de fumées d’oxydes métalliques peut provoquer un syndrome pseudo-grippal appelé « fièvre des métaux », et des troubles digestifs, hépatiques voire des atteintes rénales par voie orale. Il est irritant cutané, voire caustique pour la muqueuse pour les sels de cuivre et rarement sensibilisant. L’inhalation chronique peut générer une irritation des voies respiratoires, une pneumoconiose appelée « poumon du viticulteur » et une altération de l’état général. Des cas de cancers pulmonaires ont été rapportés chez des salariés professionnellement exposés au cuivre et à d’autres polluants. Aucune donnée de génotoxicité ou de reprotoxicité n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Les effets adverses résultant de l'exposition professionnelle aux différents stades de production du cuivre (extraction et raffinage) sont vraisemblablement dus aux importantes quantités d'oxydes de soufre générées et à la présence d'impuretés telles que l'arsenic et l'antimoine, dans les minerais de cuivre. En revanche, les effets plus spécifiques du cuivre sont décrits dans le cadre des travaux d'usinage ou de soudure ainsi qu'en utilisation agricole comme fongicide sous forme de sulfate.
Toxicité aiguë [32, 37, 39-42]
Inhalation
L'inhalation des fumées d'oxydes métalliques chez les soudeurs est susceptible d'entraîner un syndrome de type pseudo-grippal transitoire appelé fièvre des métaux, survenant dans un délai de 3 à 10 h après l'exposition ; il est caractérisé par une fièvre accompagnée de frissons, sueurs, d'une toux sèche, d'une dyspnée, de myalgies et arthralgies, parfois de nausées avec sensation de goût métallique et céphalées ; une hyperleucocytose est fréquemment observée. Les symptômes régressent spontanément en 24 à 48 h. Une certaine tolérance peut se développer chez les sujets exposés de façon répétée et rapprochée. Une étude récente a montré que des soudeurs ayant des antécédents de fièvre des métaux (pas seulement dus au cuivre) avaient un risque accru (OR : 7,4, IC 1,97 - 27,45) de survenue de symptômes suggérant un asthme lié au soudage.
Voie cutanée
Les solutions concentrées des sels hydrosolubles du cuivre - dont le sulfate de cuivre - ont des propriétés caustiques pour les muqueuses.
Quelques rares cas de dermatites de contact ont été décrits chez des travailleurs exposés au cuivre métallique et à ses composés.
Un cas d'eczéma siégeant à l'extrémité des doigts a été rapporté chez un électricien, il présentait exclusivement une réaction positive lors d'un test cutané au chlorure de cuivre à 5 %.
Plusieurs études ont montré que les réactions de sensibilisation au cuivre sont extrêmement rares. Les patients qui réagissent positivement étaient également sensibilisés au nickel ou à d'autres métaux. Un grand nombre de tests positifs n'ont pas de pertinence clinique et correspondent plutôt à de faux positifs par irritation.
Voie orale
L'intoxication aiguë par voie orale se rencontre rarement en dehors des ingestions volontaires suicidaires ou dans la maladie de Wilson. L'ingestion de sels de cuivre, parmi lesquels le sulfate est le plus fréquemment incriminé, entraîne des troubles digestifs sévères de type nausées, vomissements, douleurs épigastriques, parfois hématé- mèse, diarrhée et méléna pouvant provoquer une déshydratation avec hypotension ; survient ensuite une atteinte hépatique avec hépatomégalie, ictère de sévérité variable, élévation des transaminases, hyperbilirubinémie, traduisant une nécrose centrolobulaire. Hémolyse et atteinte rénale glomérulaire et tubulaire peuvent compliquer l'évolution. Celle-ci est fréquemment fatale en cas d'ingestion de doses massives (la dose thérapeutique, à visée émétisante, du sulfate de cuivre est de 300 mg).
Toxicité chronique [37, 43-48]
Les pathologies respiratoires associées à l'exposition professionnelle au cuivre métallique et à ses sels sont assez peu décrites, malgré des usages extrêmement répandus et variés.
L'inhalation chronique de fumées ou de poussières de cuivre entraîne une irritation des voies aériennes supérieures de sévérité variable, pouvant aller jusqu'à provoquer des ulcérations ou des perforations de la cloison nasale. L'exposition respiratoire répétée et sans protection à la bouillie bordelaise peut provoquer l'apparition d'une pneumoconiose appelée « vineyard sprayers's lung » ou poumon du viticulteur, comme cela a été décrit chez des applicateurs portugais. Certains travailleurs peuvent rester asymptomatiques, avec, à la radio pulmonaire, quelques rares opacités nodulaires aux bases. D'autres sujets présentent des accès de fatigue, perte d'appétit, perte de poids, accompagnés d'une dyspnée, avec un aspect micronodulaire diffus ou de miliaire à la radio. Dans les formes aiguës, les infiltrats nodulaires évoluent vers la formation de cavités et sont accompagnés de fièvre, de toux, d'expectorations purulentes et hémoptoïques. Ces lésions nodulaires interstitielles vont confluer puis évoluer vers des lésions granulomateuses et une fibrose massive dans les formes chroniques. Une atteinte hépatique - fibrose, cirrhose micronodulaire, angiosarcome - a été décrite également. Des dépôts de cuivre sont fréquemment retrouvés dans le matériel de biopsie pulmonaire et hépatique.
Effets génotoxiques
Pas de donnée.
Effets cancérogènes [37, 48]
Un cas d'angiosarcome pulmonaire révélé par une hémorragie pulmonaire massive a été décrit chez un sujet employé dans une mine de cuivre. Un excès de cancers pulmonaires est rapporté chez les travailleurs de fonderies de cuivre, ceux-ci sont vraisemblablement liés à l'exposition concomitante à d'autres polluants tels que le trioxyde d'arsenic ou le dioxyde de soufre.
Effets sur la reproduction
Pas de donnée.
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal