Formamide

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 3]

  Quelle que soit la voie d’exposition, le formamide est rapi­dement et totalement absorbé. Faiblement métabolisé, il est majoritairement éliminé sous forme inchangée dans les urines ou sous forme de CO₂ dans l’air expiré.

  Chez l'animal

  Absorption

  Le formamide, fortement hydrosoluble, est rapidement et complètement absorbé, que ce soit chez le rat ou la souris. Après l'administration d'une dose unique par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2 heures suivant l'exposition.

  Distribution

  Aucune information n'est disponible concernant la distri­bution du formamide dans l'organisme.

  Métabolisme

  Aucune information spécifique au formamide n'est dispo­nible : une extrapolation est réalisée par analogie avec le métabolisme du N-méthylformamide. Les cytochromes CYP2E1 interviennent dans la métabolisation du forma­mide : oxydé en acide isocyanique, ce dernier réagit avec des espèces nucléophiles et se décompose en CO₂ et ammoniac en présence d'eau. La formation de mono­xyde de carbone pendant son métabolisme semble improbable [3].

  Le caractère fortement hydrosoluble du formamide limite son passage dans le cytoplasme et les microsomes hépa­tiques et conduit à une très faible métabolisation. Des études réalisées chez le rat et la souris ont permis de mettre en évidence que, suite à une exposition par voie intraveineuse ou respiratoire à du formamide radiomar­qué, 30 % étaient excrétés intacts dans les urines, dans les 72 heures. Entre 30 % (chez le rat) et 50 % (chez la souris) étaient excrétés dans l'air expiré sous forme de CO₂, un faible pourcentage étant éliminé via les fèces.

  Par voie orale, le formamide est majoritairement excrété sous forme inchangée dans les urines (rat, souris, hams­ter).

  Excrétion

  Quelles que soient les espèces prises en compte, la prin­cipale voie d'élimination est urinaire, sous forme inchan­gée. Viennent ensuite l'air expiré et les fèces, dans une moindre mesure.

  La demi-vie d'élimination varie selon les espèces de 4 à 6 heures chez la souris à 15 heures chez le rat.

  Chez l'Homme

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 3]

  Le formamide est faiblement toxique par inhalation, inges­tion ou contact cutané. Une légère irritation, transitoire, des muqueuses est mise en évidence.

  Voie	Espèce	DL/CL50
  Orale	Rat	5 325 mg/kg pc
  		6 000 à 6 100 mg/kg pc
  	Souris	3 150 mg/kg pc
  	Cochon d'Inde	1 250 mg/kg pc
  Cutanée	Rat	3 000 mg/kg pc 4 000 mg/kg pc 13 500 mg/kg pc
  	Lapin	6 000 à 17 000 mg/kg pc
  Inhalation	Rat	> 21 mg/L, exposition 4 h

  Tableau 1.  Toxicité aiguë du formamide

  Par voie orale, les DL50 déterminées se situent entre 1 250 et 6 100 mg/kg poids corporel (pc) chez les rongeurs expo­sés (voir tableau 1).

  Par inhalation, des rats exposés de 2 à 19 mg/L présentent léthargie, écoulements oculaire et/ou nasal, irritation des muqueuses, dyspnée, diarrhée et perte de poids. L'inten­sité de ces symptômes augmente avec la dose d'exposi­tion et conduit à la mort des rats exposés à 21 mg/L pendant 4 heures (1 rat sur 6 est décédé 11 jours après l'exposition) [15]. Les résultats de cette étude sont toute­fois à prendre avec précaution étant donné la faible vola­tilité du formamide, qui rend difficile la génération d'une concentration aussi élevée.

  Par voie cutanée, une diminution du gain de poids est observée chez des rats exposés à 600 mg/kg pc/j (applica­tion non occlusive) pendant 1 ou 2 jours. La DL50 a été estimée > 3 000 mg/kg pc, à partir de 2 études indépen­dantes : une mortalité de 1/20 et 3/20 a été rapportée chez les rats exposés à la plus forte dose (soit 3 000 mg/kg pc). Une perte de la coordination et une réduction de la toni­cité musculaire sont aussi rapportées.

  Irritation, sensibilisation [16]

  Une irritation cutanée modérée et transitoire est observée suite à l'application de formamide sur la peau du cobaye [12]. De même, une légère irritation oculaire, transitoire, est observée chez le lapin.

  Aucune étude relative à la sensibilisation cutanée n'est disponible dans la littérature.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 2, 17]

  Les principales cibles du formamide sont le système héma­topoïétique (atteinte de la rate et modifications des para­mètres hématologiques), le système reproducteur, le foie (dégénérescence cellulaire, inflammation) et le rein.

  L'administration de formamide à des rats (des deux sexes ; 0, 10, 20, 40, 80 et 160 mg/kg pc), par gavage, 5 jours par semaine, pendant 14 semaines, conduit à une augmenta­tion importante de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine et du nombre de globules rouges, dès 40 mg/kg pc. Une dégénérescence de l'épithélium germinal des testicules et de l'épididyme est aussi observée chez les mâles exposés à la plus forte dose [17]. Chez des souris exposées de manière similaire, une importante diminution du poids a été notée, ainsi que l'hyperplasie et l'inflammation du canal pancréatique principal et des lésions au niveau des vésicules séminales (dès 80 mg/kg pc). Les études subai­guës disponibles (rats exposés par gavage, entre 2 et 4 semaines) rapportent une diminution du poids moyen en lien avec une perte d'appétit, une modification des paramètres hématologiques (non précisés), une atrophie des organes (thymus, foie, reins et testicules) et des atteintes structurelles des tissus (tractus gastro-intesti­nal, testicule, glande surrénale et rein), à partir de 113-160 mg/kg pc.

  Par inhalation, une augmentation du poids des reins, associée à des lésions microscopiques rénales (nécrose suivie d'une régénération des cellules épithéliales des tubules), a été rapportée chez des rats exposés à 2 800 mg/m³ pendant 2 semaines. À la dose inférieure (930 mg/m³), des effets hématologiques (diminution de la numération plaquettaire) ont été notés [18].

  Par voie cutanée, des effets hématologiques (augmenta­tion du nombre de globules rouges et de l'hémoglobine) sont rapportés, dès 300 mg/kg pc, chez des rats exposés pendant 90 jours. Aux doses les plus élevées (1 000 et 3 000 mg/kg pc), des signes cliniques (érythème) et ana­tomo-pathologiques (augmentation du poids du foie, du rein et de la glande surrénale, incidence accrue d'atrophie bilatérale des tubes séminifères) ont été observés [19].

  Effets génotoxiques [1, 17]

  Le formamide n’est pas génotoxique.

  In vitro, les tests d’Ames, réalisés sur plusieurs souches de S. typhimurium ou d’E. coli, présentent des résultats néga­tifs, avec ou sans activation métabolique S9. Des résultats contradictoires ont été rapportés pour les tests de trans­formation cellulaire : résultat négatif au niveau de cellules embryonnaires de rats, exposées à des faibles concentra­tions (0,01-100 µg/L), et augmentation du nombre de colonies transformées dans des cellules embryonnaires de hamster syrien, exposées à des concentrations supérieu­res (300 à 500 µg/L).

  In vivo, aucune mutation létale chez Drosophila melanogaster (test de mutation létale récessive liée au sexe dans des cellules germinales) ou micronoyau chez la souris (test du micronoyau sur des érythrocytes micronucléés) n’est induite. Une étude met en évidence une augmentation du nombre de micronoyaux au niveau d’érythrocytes polychromatiques provenant de la moelle osseuse de souris exposées à des concentrations très élevées de formamide (> 900 mg/kg pc/j, en i.p.). Cette induction de micro­noyaux est liée aux dommages cellulaires importants engendrés par les fortes doses administrées [2].

  Effets cancérogènes [17]

  Des effets cancérogènes n’ont été observés que chez la sou­ris. Alors qu’aucun potentiel n’est mis en évidence chez le rat, une augmentation des hémangiosarcomes hépatiques est observée chez la souris mâle, avec une nette relation dose-réponse. Chez la souris femelle, les résultats sont plus équivoques, avec une augmentation de l’incidence combi­née des adénomes et carcinomes hépatocellulaires.

  Des souris et des rats (50/sexe/dose testée) ont été expo­sés par gavage à 0, 20, 40 ou 80 mg de formamide/kg pc, 5 jours par semaine, pendant 2 ans.

  Chez le rat, aucun effet cancérogène n’a été mis en évi­dence, aussi bien chez les mâles que chez les femelles. Une légère diminution du poids moyen a été notée chez les mâles à la plus forte dose et chez les femelles exposées à 40 et 80 mg formamide/kg pc. Une augmentation signi­ficative de l’incidence des hyperplasies de la moelle osseuse a été observée chez les mâles, à la plus forte dose : cette observation est cohérente avec les atteintes hématologiques rapportées à cette même dose dans l’é­tude subchronique et suggère une stimulation de l’héma­topoïèse par le formamide [1].

  Chez les souris exposées, le poids moyen a été diminué, comme pour les rats. Par contre, une augmentation dose-dépendante de l’incidence des hémangiosarcomes hépa­tiques est observée chez les mâles, à 40 et 80 mg/kg pc. Chez les femelles, les effets cancérogènes sont équi­voques avec une augmentation de l’incidence combinée des adénomes et carcinomes hépatocellulaires à la dose de 80 mg/kg pc. L’incidence des carcinomes seuls n’est pas augmentée de façon statistiquement significative. Des effets non néoplasiques sont aussi mis en évidence, chez les mâles exposés à cette même dose : minéralisation des artères spermatiques et de l’enveloppe testiculaire, proli­fération de cellules hématopoïétiques au niveau de la rate.

  Effets sur la reproduction [1, 2, 20-25]

  Des effets sur la fertilité sont possibles mais demandent à être confirmés. Le formamide est embryotoxique et térato­gène, quelles que soient la voie d’exposition ou l’espèce, ce qui explique sa classification en tant que reprotoxique dans l’Union européenne.

  Fertilité

  Les différents résultats obtenus suggèrent un effet du for­mamide sur la fertilité.

  Des souris exposées à 750 ppm (144 à 226 mg/kg/j), via l'eau de boisson, présentent une diminution de la fertilité (diminution du nombre moyen de portées et du nombre de nouveau-nés vivants par portée) et une augmentation de la durée des cycles œstraux. Les mêmes effets sont rap­portés chez les souris de la génération F1, accompagnés d'une atteinte des organes reproducteurs mâle et femelle : augmentation du poids moyen des épididymes et des testicules, diminution du poids moyen des ovaires. Une diminution du poids relatif et absolu des ovaires est également observée, chez les femelles F1 à 350 ppm (48 à 110 mg/kg/j).

  Par gavage, des modifications histologiques sont obser­vées au niveau de l'appareil reproducteur mâle de rats et de souris, exposés à 80 mg/kg pc et 160 mg/kg pc de for­mamide : dégénérescence de l'épithélium testiculaire et augmentation du poids de l’épididyme chez les rats à 160 mg/kg/j pendant 3 mois, chez les souris à 160 mg/kg/j pendant 3 mois, présence de corps résiduels dans les testicules et, à 80 mg/kg/j pendant 2 ans, miné­ralisation de l'artère spermatique et de la tunique.

  Développement

  Le formamide est embryotoxique et tératogène d’après les études réalisées chez le lapin, le rat et la souris. Chez les mères, une diminution de la consommation alimen­taire, une baisse du gain de poids et une réduction du poids de l’utérus gravide ont été observées. Chez les fœtus, la toxicité du formamide induit une diminution du poids fœtal et une augmentation de la mortalité fœtale. Les effets tératogènes se traduisent par des malforma­tions squelettiques, des fentes palatines, des anencéphalies ou des côtes fusionnées (voir tableau 2).

  Voie	Espèce	Doses	Effets
  Gavage [20]	Lapin Chbb : HM	0, 23, 79 et 226 mg/kg pc/j 6e au 18e jour de gestation	Dès 79 mg/kg pc/j : diminution gain de poids des mères, diminution du poids fœtal, augmentation du nombre de malformations fœtales (malformations du squelette, fentes palatines, anencéphalie et côtes fusionnées).
  Gavage [21]	Rat Sprague-Dawley	0, 50, 100 et 200 mg/kg pc/j 6e au 19e jour de gestation	Dès 100 mg/kg pc/j : diminution du poids des utérus gravides, diminution du poids fœtal. Léger retard à l'ossification, légère augmentation de l'incidence de ventricules latéraux élargis et retard du développement.
  Gavage [22]	Lapin New Zealand	0, 35, 70 et 140 mg/kg pc/j 6e au 29e jour de gestation	140 mg/kg pc/j : diminution gain de poids des mères, diminution du poids des utérus gravides, réduction de la taille des portées et du poids fœtal, diminution du nombre de fœtus vivants par portée.
  Cutanée [23]	Souris (espèce non précisée)	0 et 300 mg/kg pc/j le 10e et le 11e jour de gestation	300 mg/kg pc/j : augmentation de la mortalité fœtale précoce.
  Cutanée [24]	Rat	0 et 600 mg/kg pc/j le 11e et le 12e jour de gestation	600 mg/kg pc/j : augmentation de la mortalité fœtale précoce et des effets tératogènes (malformations de la face ou hémorragie sous-cutanée).

  Tableau 2. Effets du formamide sur le développement

• Toxicité sur l’Homme [1]

  Les effets du formamide chez l’homme sont très peu docu­mentés. L’unique effet rapporté dans le cadre d’une exposi­tion professionnelle est un cas de conjonctivite après projection oculaire.

  Toxicité aiguë

  Aucun effet toxique systémique n’a à ce jour été rapporté chez l’homme en cas d’exposition aiguë au formamide.

  Une hyperhémie conjonctivale a été observée chez une salariée en milieu hospitalier après projection dans l’œil d’une goutte de formamide.

  Plusieurs cas d’expositions cutanées accidentelles au for­mamide ont été rapportés en milieu professionnel mais aucun effet n’a été observé.

  Toxicité chronique

  Il n'y a pas de donnée publiée sur la toxicité chronique du formamide chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Il n'y a aucune donnée publiée sur le potentiel cancéro­gène du formamide chez l'homme. Cette substance n'a pas été évaluée par le Centre international de recherche sur le cancer.

  Effets sur la reproduction

  Il n'y a pas de donnée publiée concernant les effets sur la reproduction dans l'espèce humaine.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal