Résorcinol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [3]

  Chez l’animal et chez l’homme, le résorcinol est facilement et rapidement absorbé par voie orale, l’absorption cutanée est faible. Il est métabolisé, principalement sous forme de glucurono-conjugué, et majoritairement excrété dans l’urine.

  Chez l'animal

  Chez l’animal et chez l’homme, le résorcinol est facilement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal ou à travers la peau lorsqu’il y est appliqué sous forme de solution ou de pommade.

  Comme les autres phénols, il est excré­té dans l’urine sous forme libre ou sous forme conjuguée avec les acides glucuronique, sulfurique ou autres. On ne dispose toutefois d’aucune donnée quantitative sur la cinétique de cette élimination.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  Chez le rat et le lapin, l’intoxication aiguë est semblable à celle induite par le phénol (troubles neurologiques) avec une hypothermie marquée. Chez le lapin, le résorcinol solide est fortement irritant pour l’œil et la peau ; au contraire, suite à l’application d’une solution aqueuse à 2,5 %, aucune irritation oculaire ou cutanée n’est observée. Le résorcinol est un sensibilisant cutané léger à modéré.

  Toxicité aiguë

  Les DL 50 par voie orale sont comprises entre 300 et 980 mg/kg chez le rat, voisines de 750 mg/kg chez le lapin. Chez le rat, les symptômes de l’intoxication sont semblables à ceux qu’induit le phénol (contractions musculaires, tremblements, convulsions, salivation, dyspnée et perte de conscience), mais avec une hypothermie marquée. Chez les animaux décédés, on observe une hyperhémie et une distension du tractus gastro-intestinal, et des hémorragies pulmonaires [13].

  Par inhalation d’un aérosol, l’exposition pendant 1 heure à une concentration de résorcinol de 7800 mg/m³, ou pendant 8 heures à une concentration de 2800 mg/m³, ne provoque aucun symptôme chez le rat [13].

  Par voie percutanée, la DL 50 chez le lapin est de 2830 mg/kg. Chez le lapin, le résorcinol a provoqué une salivation, des tremblements et des convulsions, avant la mort ; un léger érythème et un dessèchement important ont aussi été observés au niveau de la zone d’application (DL50 : 3830 mg/kg pc) [13]. Les autopsies des animaux morts ont révélé des hémorragies du tractus gastro-intestinal.

   

  Irritation, sensibilisation

  Chez le lapin, le dépôt dans l’œil de 0,1 g de produit pur sous forme de flocons entraîne des lésions immédiatement sévères (à 24 heures, conjonctivite sévère et ulcérations sur toute la surface de la cornée) et irréversibles (après 14 jours, altérations persistantes de la cornée avec kératocône (1) et pannus (2) [13]. L’instillation de 0,1 ml d’une solution de 2,5 % de résorcinol dans l’eau n’entraîne, quant à elle, aucune irritation oculaire [14].

  Lors d’un test de Draize (application de 500 mg de poudre humidifiée avec de l’eau), un score d’irritation de 0,5 a été obtenu sur peau intacte et abimée : un érythème est observé 24 et 72 heures après l’application [14]. De même, l’application de 0,5 mL d’une solution aqueuse de 2,5 % de résorcinol, pendant 4 heures, sous pansement semi-occlusif, n’entraîne aucune irritation [14]. En revanche, lorsque le résorcinol est appliqué sous forme solide (500 mg de flocons, sous pansement occlusif pendant 24 heures) sur de la peau intacte ou abimée de lapin, une irritation légère à modérée est observée sur peau intacte, allant jusqu’à la nécrose sur peau abimée.  A la dose de 1000 mg/kg, le résorcinol pur provoque une légère hyperkératose, avec irritation modérée à sévère ; à 2000 mg/kg, on observe une nécrose locale. Les phénomènes sont aggravés lorsque la peau de l’animal est préalablement scarifiée. Dans tous les cas, les effets sont plus prononcés après 72 heures [13].

  De récents tests de stimulation de ganglions lymphatiques et de maximisation (GPMT) ont été réalisés et donnent des résultats positifs : le résorcinol est un sensibilisant cutané léger à modéré [1, 15].

  (1) : Kératocône : déformation conique du centre de la cornée, progressive et lente, le plus souvent bilatérale 

  (2) : Pannus : infiltration vasculaire de la cornée produisant une perte de transparence de la région affectée

  Toxicité subchronique, chronique

  L’inhalation répétée de résorcinol est à l’origine d’une irritation de la gorge chez le rat, le cobaye et le lapin. Par voie orale chez le rat et la souris, des troubles neurologiques sont principalement rapportés. Quelle que soit la voie d’exposition, des effets thyroïdiens sont rapportés (hyperplasie, modifications histopathologiques).

  Des études de toxicité subaiguë ont été réalisées chez le rat, le cobaye et le lapin. Elles ont porté sur 2 voies d’administration : l’inhalation 6 heures par jour d’une atmosphère à 34 mg/m³ de résorcinol et la pulvérisation dans la gorge, 3 fois par jour, d’un aérosol aqueux à 1 % de résorcinol ; dans les 2 cas, la durée du traitement a été de 2 semaines. Ces expériences n’ont mis en évidence aucune perturbation de la fonction respiratoire, aucune lésion histopathologique du tractus broncho-pulmonaire, aucune réaction allergique. Le seul effet observé a été une irritation de la gorge chez les animaux traités par pulvérisation, réversible à la fin du traitement [13]. Lorsque l’exposition dure 4 ou 5 mois (rats, 1000 mg/m³, 8 h/j), une hyperplasie de la thyroïde est observée [13].

  Le NTP a réalisé des études subaiguës (5 j/sem, 17 jours), subchronique (5 j/sem, 13 semaines) et chronique (5 j/sem, 2 ans), chez le rat et la souris par gavage [16].

  Lors des études subaiguës, les rats et les souris ont été exposés à 0-27,5-55-110-225-450 mg/kg pc/j ou 0-37,5-75-150-300-600 mg/kg pc/j respectivement. Les rats mâles ont présenté une hyperexcitabilité et une tachypnée à 225 et 450 mg/kg pc/j ; chez les femelles, ces effets sont apparus dès 55 mg/kg pc/j, ainsi qu’une diminution du poids du thymus à la plus forte dose. Concernant les souris, 9 des 10 souris exposées à la plus forte dose sont mortes le 1^er jour. Prostration et tremblements ont été observés chez les mâles à partir de 150 mg/kg pc/j et chez les femelles à partir de 300 mg/kg pc/j.

  Lors des études subchroniques, les rats ont été exposés à 0-32-65-130-260 ou 520 mg/kg pc/j. Le poids des glandes surrénales a été augmenté pour tous les mâles, celui du foie à partir de 130 mg/kg pc/j. Chez les femelles, le poids du foie a été augmenté dès 65 mg/kg pc/j. Chez la souris (0-28-56-112-225 ou 420 mg/kg pc/j), ataxie, prostration, salivation et tremblements ont été observés à la plus forte dose ; une diminution du poids des glandes surrénales a été rapportée chez les mâles à toutes les doses.

  La signification des modifications pondérales des glandes surrénales et du foie est peu claire compte tenu de la différence d’effets entre la souris et le rat, mais surtout de leur absence lors des études chroniques.
  En effet, lors des études chroniques chez le rat (112 et 225 mg/kg pc/j pour les mâles, 50-100-150 mg/kg pc/j pour les femelles), les seuls symptômes rapportés sont ataxie, prostration, salivation et tremblements à partir de 100-112 mg/kg pc/j. Les mêmes effets sont rapportés chez la souris (112 et 225 mg/kg pc/j) à partir de 112 mg/kg pc/j.

  Des effets sur la thyroïde sont par ailleurs rapportés chez le rat (5 mg/kg pc/j dans l’eau de boisson, pendant 12 semaines) : augmentation de l’épaisseur moyenne des cellules épithéliales, diminution du diamètre moyen des follicules et de leur nombre. Toutefois, aucune mesure des taux d’hormones thyroïdiennes n’a été réalisée [17].

  Suite à l’application de résorcinol sur la peau de cochon d’Inde (1 ou 3 % dans de la vaseline, 1 fois par jour, pendant 14 jours), une hyperacanthose et une papillomatose sont observées [18]. Chez le rat, l’application d’un onguent contenant 12,5 % de résorcinol (soit 750 mg/kg pc/j), tous les jours pendant 28 jours, entraîne une augmentation du poids de la thyroïde et des altérations histologiques, signes d’un effet goitrogène [13].

  Effets génotoxiques [16, 19]

  Même si plusieurs tests in vitro ont mis en évidence des effets mutagènes et génotoxiques, le résorcinol n’est pas génotoxique in vivo.

  In vitro

  Dans les conditions classiques du test d’Ames, le résorcinol n’induit pas de mutation ponctuelle chez Salmonella typhimurium ; ce n’est que sur milieu spécial et avec activation métabolique qu’il exerce une activité mutagène sur la souche TA 1535.

  Le résorcinol n’augmente pas la fréquence des échanges de chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO, avec et sans activation) ou dans les lymphocytes humains (sans activation) ; les aberrations chromosomiques restent aussi inchangées dans les cellules CHO (avec et sans activation) et les fibroblastes humains (sans activation).

  En revanche, des résultats positifs sont aussi obtenus dans les tests suivants : échanges de chromatides sœurs dans les cellules CHO (avec et sans activation), aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains (sans activation) et les cellules CHO (avec et sans activation), mutations géniques dans le test de lymphome de souris (sans activation).

   

  In vivo

  Plusieurs tests de micronoyaux ont été réalisés et ne mettent en évidence aucune augmentation du nombre de micronoyaux dans les érythrocytes de moelle osseuse de rats et de souris, exposés par injections intra-péritonéales (ip) (chez la souris : 2 injections en 24 heures de 55-110 ou 220 mg/kg pc/j, une injection de 37,5-75-150 ou 300 mg/kg pc/j, ou une injection de 75 mg/kg pc/j ; chez le rat : 2 injections de 250 mg/kg pc en 24 heures) ou par voie orale (rat : 0-125-250 ou 500 mg/kg ; souris : 250 mg/kg).

  Un seul test de micronoyaux donne un résultat positif chez la souris, suite à l’injection i.p. de  500 mg/kg de résorcinol.

  Des résultats négatifs ont aussi été obtenus pour les échanges de chromatides sœurs (rat, voies orale ou intra-péritonéale, 100 mg/kg pc ; voie cutanée, 300 mg/kg pc) et dans un test de mutations létales récessives liées au sexe chez la drosophile (voie orale, 11000 ppm).

  Effets cancérogènes

  Il n’a pas été observé d’effet cancérogène chez la souris et le lapin lors d’une application cutanée répétée, ni chez le rat et la souris par gavage.

  L’application cutanée répétée de 0,02 mL d’une solution de résorcinol à 50 % dans l’acétone, 2 fois par semaine pendant 110 semaines chez la souris, ou 2 fois par semaine pendant 180 semaines chez le lapin, est sans effet cancérogène [20, 21].

  En revanche, suite à l’application de 225 mg/kg pc/j de résorcinol dans l’acétone 5 fois par semaine, pendant 24 semaines, sur de la peau abimée de souris génétiquement modifiées (souris Tg.AC, porteuses de l’oncogène H-ras activé), une augmentation significative de l’incidence des papillomes est observée au site d’application [22].

  Dans l’étude du NTP, des rats et des souris ont été exposés pendant 2 ans par gavage à 112 et 225 mg/kg pc/j (rats mâles, souris mâles et femelles) ou à 50-100-150 mg/kg pc/j (rats femelles seulement), 5 jours par semaine. Aucun effet cancérogène n’est rapporté que cela soit lors du sacrifice intermédiaire à 15 mois ou à la fin de l’étude [16].

  Effets sur la reproduction

  Aucun effet sur la fertilité ou le développement chez le rat par voie orale n’est rapporté dans les études disponibles.

  Fertilité

  Une étude sur 2 générations a été réalisée chez le rat, le résorcinol étant administré via l’eau de boisson (0-120-360-1000 ou 3000 mg/L) ; la plus forte dose correspondait à 233 mg/kg pc/j pour les mâles, à 304 mg/kg pc/j pour les femelles avant l’accouplement et pendant la gestation, et à 660 mg/kg pc/j pour les femelles pendant la lactation. Les performances reproductrices (durée des cycles, accouplement et fertilité, durée de la gestation) sont restées inchangées et aucun effet sur les spermatozoïdes n’a été observé (nombre, motilité, morphologie). Le résorcinol n’a pas eu d’effet sur la survie des nouveau-nés ou leur condition physique générale et les examens macroscopiques et microscopiques des organes des animaux des générations F0, F1 et F2 n’ont révélé aucune anomalie [23].

  Développement

  Des rates ont été exposées par gavage à 0-125-250 ou 500 mg/kg pc/j de résorcinol dissous dans du propylène glycol, du 6^e au 15^e jour de gestation. Seul le poids des mères a été légèrement diminué à la plus forte dose ; aucune embryotoxicité, fœtotoxicité ou malformation n’a été rapportée [24]. Chez des rates exposées à 1000 mg/kg pc/j, seulement au 11^e jour de gestation, aucun effet sur le développement n’a été observé [25].

  Effets pertubateurs endocriniens [3]

  De récents tests in vitro ont mis en évidence une inhibition de la thyroïde peroxydase et suggèrent un faible effet anti-androgénique.

  Des tests in vitro ont été réalisés pour évaluer les activités œstrogéniques et anti-œstrogéniques potentielles du résorcinol et ont donné des résultats négatifs pour des concentrations comprises entre 0,11 et 1101 µg/L [13].

  D’après de récentes études in vitro, le résorcinol possèderait un léger potentiel anti-androgénique et serait capable d’inhiber la thyroïde peroxydase (TPO), enzyme impliqué dans la première étape de synthèse des hormones thyroïdiennes [26]. Toutefois, pour inhiber in vivo la TPO, le résorcinol doit pouvoir atteindre la thyroïde, avec une concentration suffisamment importante pour entraîner des effets.

• Toxicité sur l’Homme

  L’ingestion de résorcinol peut entraîner un coma convulsif avec défaillance respiratoire, hypothermie, acidose métabolique sévère et méthémoglobinémie. Le résorcinol peut être responsable de dermatites de contact d’irritation ou allergique. Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme concernant un éventuel effet génotoxique ou cancérogène. Les données disponibles chez l’Homme ne permettent pas d’évaluer l’éventuel risque reprotoxique.

  Toxicité aiguë [27, 28]

  Deux cas d’intoxication sévère par ingestion accidentelle de résorcinol (75 et 50 grammes de résorcinol délivrés par erreur à la place de glucose pour réalisation d’un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale) sont rapportés en Turquie, respectivement chez une femme de 46 ans et une femme de 27 ans enceinte de 30 semaines, entraînant le décès de la patiente dans le premier cas et la mort fœtale dans le deuxième cas avec évolution secondairement favorable chez la mère. Le tableau clinique inclut coma, convulsions tonico-cloniques, défaillance respiratoire, hypothermie, coloration verte des urines et, au niveau biologique, acidose métabolique sévère et méthémoglobinémie [29, 30].

  L’application cutanée de solutions contenant 3 à 5 % de résorcinol peut provoquer érythème, prurit, œdème et lésions dermabrasives [28].

  Toxicité chronique [27, 28]

  Le résorcinol est mis en cause dans l’apparition de dermatites irritatives des mains chez des salariés de la fabrication de pneumatiques [31].

  Présent dans les colorations capillaires par oxydation, il peut être responsable de dermatites de contact allergiques chez les coiffeurs. Cependant, il est considéré comme un allergène de contact rare en pratique clinique [32, 33]. En effet, dans les séries européennes de tests épicutanés avec les allergènes des produits de coiffure réalisées dans les années 2000, la fréquence de sensibilisation au résorcinol est faible chez les coiffeurs (0,4 % de tests positifs) [34], ainsi que dans des populations de patients testés pour eczéma (dont des coiffeurs) (0,1 et 0,4 %) [35, 36].

  En dehors du milieu professionnel, des cas de sensibilisation au résorcinol contenu dans des préparations topiques (traitement anti-acnéique, verrucide, solution de Castellani colorée utilisée notamment comme antifongique ou comme marqueur pour délimiter la zone de radiothérapie sur la peau des patients, pommade ophtalmique) sont rapportés [33, 37 à 41]. Classiquement, les lésions eczématiformes sont localisées au niveau du site d’application mais des cas d’urticaire généralisée sont également décrits [39].

  Dans les années 1950-1970, plusieurs rapports de cas suggèrent qu’une exposition prolongée par voie cutanée au résorcinol à forte dose (> 34 mg/kg pc/ jour) peut induire une hypothyroïdie (myxœdème, goitre, diminution des concentrations plasmatiques des hormones thyroïdiennes T3 et T4 et augmentation de la TSH) réversible à l’arrêt de l’exposition. Il s’agit de mésusage de topiques contenant 2 à 12,5 % de résorcinol, appliqués en quantité excessive, pendant plusieurs mois ou années, sur de larges surfaces cutanées (souvent sur des ulcères) [42]. Dans une étude expérimentale chez 3 sujets volontaires, l’application cutanée de quantités importantes de résorcinol (solution à 2 % de résorcinol dans un véhicule hydro-alcoolique, 2 fois/jour, 6 jours/semaine, 4 semaines) ne s’accompagne pas d’anomalie de la fonction thyroïdienne [12].

  La pertinence de ces effets dans l’évaluation des risques pour la santé chez des travailleurs exposés au résorcinol est limitée du fait de l’absorption cutanée faible de cette substance sur peau intacte [3]. En milieu professionnel, il n’est pas observé d’augmentation de la prévalence d’anomalies de la fonction thyroïdienne [42].

  Chez des travailleurs de l’industrie des pneumatiques exposés à divers polluants dont le résorcinol (ensemble des mesures < 1 mg/m³), un excès de symptômes liés au travail (prurit, rougeur cutanée, toux, difficultés respiratoires, constriction thoracique, brûlures oculaires) et une diminution des débits expiratoires moyens (DEM) entre 25 % et 75 % de la CVF en fin de poste, sans atteinte de la fonction pulmonaire à l’état de base, sont observés par rapport à un groupe de témoins [43]. En raison des co-expositions (formaldéhyde, ammoniac, poussières…), ces effets ne peuvent pas être attribués à un polluant en particulier.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique. Le résorcinol a été classé dans le groupe 3, inclassable quant à sa cancérogénicité pour l’Homme, par le CIRC [19].

  Effets sur la reproduction [44]

  Dans le cas mentionné ci-dessus d'ingestion accidentelle de résorcinol par une femme enceinte de 30 semaines, le décès du nouveau-né survient 24 heures après une césarienne pratiquée en urgence pour bradycardie fœtale sévère malgré la prise en charge médicale. Il est difficile de conclure s'il s'agit d'un effet direct du résorcinol via un transfert placentaire ou bien d’une conséquence de la toxicité maternelle importante.

  Les données publiées dans le cadre du Collaborative Perinatal Project aux Etats-Unis ne permettent pas de conclure quant à un éventuel risque reprotoxique : effectif faible de femmes enceintes traitées par résorcinol, pas de données sur l’absence ou la présence de malformation chez les enfants de mères exposées spécifiquement au résorcinol pendant le premier trimestre de grossesse (données poolées concernant plusieurs substances dont le résorcinol) [45].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal