1,2-Dichloropropane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Le 1,2-dichloropropane est facilement et rapidement absorbé, quelle que soit la voie d’exposition, et il se distri­bue principalement dans le foie. Sa métabolisation conduit à la formation de conjugués N-acétylcystéine, éliminés en grande majorité par les urines, et à l’exhalation de dioxyde de carbone.

  Chez l'animal

  Le 1,2-dichloropropane est facilement et rapidement absorbé par les voies digestive, respiratoire et percutanée. À la suite d'une exposition par inhalation à 0, 5, 50 ou 100 ppm (pendant 6 heures, “head-only”) ou de gavage (1 ou 100 mg/kg pc), le pic plasmatique est atteint en 2 heures.

  Il est ensuite majoritairement retrouvé au niveau du foie, mais aussi dans tous les tissus, en faibles quantités.

  Après l'oxydation du 1,2-dichloropropane en 1-chloro-2-hydroxypropane, 3 conjugués à la N-acétylcystéine ont été identifiés dans les urines : le métabolite principal est la N-acétyl-S-(2-hydroxypropyl)-L-cystéine.

  Après administration de 1,2-dichloropropane radiomar­qué, la principale voie d'élimination est urinaire, 40 à 65 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines ; 20 à 40 % de la radioactivité est mesurée dans l'air expiré sous la forme de dioxyde de carbone. L'essentiel de la radioacti­vité est éliminé en 24 heures.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Très peu d’effets sont rapportés à la suite d’une exposition aiguë au 1,2-dichloropropane ; des effets sur le système nerveux central et le foie sont brièvement cités. Il est légè­rement irritant pour la peau, irritant pour les yeux et forte­ment irritant pour les voies respiratoires ; aucun potentiel sensibilisant n’est mis en évidence.

  La DL50 par voie orale chez le rat est de 2200 mg/kg ; elle est de 10 100 mg/kg par voie cutanée chez le lapin (pan­sement occlusif pendant 24 heures). Chez le rat, la CL50 est de 2 000 ppm, après une exposition de 4 heures à des vapeurs de 1,2-dichloropropane [5]. On dispose de très peu d'information sur les symptômes observés avant le décès des animaux : seules une dépression du système nerveux central et des atteintes hépatiques sont citées [1].

  Irritation, sensibilisation

  L'application de 0,5 mL de 1,2-dichloropropane pendant 4 heures sous pansement semi-occlusif entraîne une légère irritation de la peau de lapin (rougeur minime et léger œdème), réversible en 8 jours [5]. Au cours d'un test in vitro (EpiSkin^©), réalisé sur un modèle tridimensionnel de peau humaine, des effets corrosifs (mesurés par la via­bilité cellulaire) sont rapportés après 4 heures d'exposi­tion ; aucun effet n'est observé au bout d'une heure[6].

  Au niveau oculaire, l'instillation de 0,05 mL est à l'origine d'une rougeur marquée, d'un œdème et d'une légère opa­cité, observés après 24 heures et réversibles en 8 jours [5]. Les animaux exposés à des vapeurs de 1,2-dichloropropane présentent une importante irritation des voies respiratoires, confirmée lors des études subchroniques et chroniques [1, 7].

  Aucun potentiel sensibilisant n'est mis en évidence au cours d'un essai de stimulation des ganglions lympha­tiques (LLNA) réalisé chez des souris exposées jusqu'à 80 % de 1,2-dichloropropane [5].

  Toxicité subchronique, chronique

  À la suite d’expositions répétées au 1,2-dichloropropane via la nourriture, le foie est le principal organe cible ; des altérations histologiques sont observées à partir de 125 - ­250 mg/kg pc/j. Par inhalation, une anémie et des lésions hépatiques et surrénales sont rapportées chez le rat et la souris ; chez le lapin, une anémie régénératrice est aussi retrouvée. Que cela soit par voie orale ou par inhala­tion, des effets locaux liés à une irritation persistante au 1,2-dichloropropane sont rapportés.

  Les effets liés à une exposition par inhalation, pendant 13 semaines, ont été étudiés chez le rat et la souris (exposés à 15, 50 et 150 ppm) et chez le lapin (exposés à 150, 500 et 1000 ppm). Chez le rat, une diminution du poids moyen est rapportée à partir de 50 ppm ainsi que des effets au niveau des cavités nasales (hyperplasie de la muqueuse), en lien avec les propriétés irritantes du produit. Aucun effet n'est observé chez la souris. Chez le lapin, de légères modifications dans les paramètres hématologiques sont détectées à partir de 150 ppm pour les mâles et de 500 ppm pour les femelles, signes d'une anémie normochrome, macrocytaire, régénérative [5].

  Au cours d'une étude récente, des rats ont été exposés à 125, 250, 500, 1000 ou 2000 ppm de 1,2-dichloro­propane, pendant 13 semaines[8]. Au niveau de la cavité nasale, une hyperplasie de l'épithélium respiratoire et une atrophie de l'épithélium olfactif sont rapportées à partir de 125 ppm ; aux doses plus élevées, une anémie hémo­lytique (500 ppm), des lésions hépatiques (hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires, 1000, 2000 ppm) et des glandes surrénales (anomalies lipidiques, unique­ment chez les femelles, 2000 ppm) sont observées.

  Par voie orale, les effets ont été étudiés chez le rat et la souris, pour différentes doses et durées[5]. À la plus forte dose administrée à des rats (2000 mg/kg pc/j), pendant 2 semaines, tous les animaux meurent et présentent une coloration rougeâtre de la médulla rénale. À la suite d'une exposition à 1000 mg/kg pc/j, pendant 13 semaines, la mortalité est aussi de 100 % ; les autopsies des rats révèlent des atteintes hépatiques, avec congestion et nécrose centrolobulaires et modification des paramètres lipidiques. Des rates exposées pendant 2 ans à 250 mg/ kg pc/j présentent un taux de survie diminué, une baisse du poids moyen et une nécrose hépatique[9]. Les souris présentent les mêmes effets hépatiques et rénaux, mais aussi des signes persistants d'irritation du tube digestif, se traduisant notamment au niveau de l'estomac par un épaississement de la muqueuse. Aucun effet sur le sys­tème nerveux, aussi bien structurel que fonctionnel, n'a été mis en évidence chez des rats exposés à 20, 60 ou 200 mg/kg pc/j pendant 13 semaines[5].

  Effets génotoxiques

  Le 1,2-dichloropropane est génotoxique in vitro, mais in vivo aucun effet n’est mis en évidence sur les cellules de moelle osseuse ou les cellules germinales.

  In vitro, le 1,2-dichloropropane est mutagène pour cer­taines souches de Salmonella typhimurium [5]. Une aug­mentation du nombre d'aberrations chromosomiques et d'échanges de chromatides sœurs est mise en évidence sur des cellules ovariennes de hamsters [10]. Le nombre de petites colonies observées sur des cellules de lym­phomes de souris est aussi augmenté, mais seulement en présence d'activation métabolique [10].

  In vivo, aucun micronoyau n'est observé dans des cellules de moelle osseuse de souris, exposées jusqu'à 600 mg/ kg pc par gavage, 2 jours de suite. De même, un essai de mutation létale dominante, réalisé chez des rats expo­sés à 28, 91 ou 162 mg/kg pc/j de 1,2-dichloropropane dans l'eau de boisson, pendant 13 semaines, présente des résultats négatifs [5].

  Effets cancérogènes

  Le 1,2-dichloropropane induit une augmentation de l’inci­dence de tumeurs hépatiques et de la glande mammaire, dont l’origine n’est pas certaine, après administration orale, et de papillomes de la cavité nasale par inhalation.

  Les effets cancérogènes du 1,2-dichloropropane ont été étudiés chez les souris et les rats, exposés par gavage quotidien à 125 ou 250 mg/kg pc/j (rates et souris mâles et femelles) et à 62 ou 125 mg/kg pc/j (rats mâles), pen­dant 2 ans[9]. Seule la survie des femelles exposées à la plus forte dose est réduite. Chez les rats mâles, aucun effet n'est rapporté, mis à part une diminution du poids moyen ; chez les femelles, alors que l'incidence des tumeurs hépatiques n'est pas augmentée, le nombre d'adénocarcinomes mammaires suit une relation dose-réponse (témoins 3 %, faible dose 5 %, forte dose 25 %). Le nombre d'adénomes hépatiques augmente avec la dose administrée chez les souris mâles (7/50, 10/50, 17/50) et femelles (1/50, 5/50, 5/50) ; il en est de même pour les carcinomes hépatiques. Ces tumeurs hépatiques sont observées, chez les mâles, en présence d'hépatomégalie et de foyers nécrotiques.

  À la suite d'une réévaluation de ces données, le CIRC a conclu que le 1,2-dichloropropane était inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'homme [11]. En effet, les lésions hépatiques observées peuvent avoir joué un rôle dans le développement des tumeurs. De plus, l'incidence des adénomes hépatiques des souris témoins étant infé­rieure aux contrôles historiques du laboratoire, les experts en ont conclu que l'augmentation mesurée pouvait n'être que le reflet de la trop faible incidence observée chez les témoins.

  Plus récemment, des rats ont été exposés à 80, 200 ou 500 ppm de 1,2-dichloropropane pendant 2 ans. Au niveau de la cavité nasale, l'incidence de papillomes est augmen­tée significativement chez les mâles et les femelles expo­sés à 500 ppm ; 3 cas de neuroblastomes olfactifs sont rapportés chez les mâles. L'augmentation du nombre total de tumeurs nasales est dose-dépendante[8].

  Effets sur la reproduction

  À la suite d’une exposition par voie orale, aucun effet sur la fertilité n’est observé ; les effets chez les nouveau-nés (diminution de survie, du poids moyen et retard de crois­sance) sont en lien avec la toxicité maternelle. Par inhala­tion, des effets sur l’ovulation sont rapportés.​

  Fertilité

  Au cours d'une étude deux générations, des rats ont été exposés via l'eau de boisson, à 0 - 0,024 - 0,1 ou 0,24 % de 1,2-dichloropropane (correspondant à 20 - 30, 70 - 130 ou 130 - 250 mg/kg pc/j, respectivement) ; durant la lac­tation, les femelles ont été exposées à des doses supé­rieures (60, 200 ou 450 - 500 mg/kg pc/j). Aucun effet sur la fertilité n'est mis en évidence [5].

  À la suite d'une exposition à 0, 50, 100 ou 200 ppm de 1,2-dichloropropane pendant 3 semaines (8 h/j), la durée moyenne des cycles œstraux est allongée et l'ovulation spontanée est inhibée, chez les rates exposées à 100 et 200 ppm [12].

  Développement

  Au cours de l'étude deux générations mentionnée ci-des­sus, la consommation d'eau diminue chez tous les ani­maux, entraînant une baisse du gain de poids pouvant atteindre 20 % à la plus forte dose. Pour cette même dose, la taille des portées, la survie néonatale et le poids moyen des nouveau-nés diminuent, conséquence de la déshydra­tation des mères [5].

  Les effets sur le développement des fœtus/embryons ont été étudiés chez le rat et le lapin, exposés par gavage, res­pectivement, à 0, 10, 30, 125 mg/kg pc/j (6^ième - 15^ième jour de gestation) et à 0, 15, 50, 150 mg/kg pc/j (7^ième - 19^ième jour de gestation) [13]. Seul un retard dans l'ossification des os du crâne est rapporté à la plus forte dose, qui provoque également une forte toxicité maternelle (diminution importante du poids et effets hématologiques). Aucun effet tératogène n'est attribuable au 1,2-dichloropropane.

• Toxicité sur l’Homme

  Le 1,2-dichloropropane peut provoquer des effets irritants pour la peau et les muqueuses et dépresseurs du système nerveux central. D’autres symptômes sont rapportés lors d’intoxications aiguës par ingestion ou inhalation : atteintes hépatique et rénale, anémie hémolytique, coa­gulation intravasculaire disséminée. Cette substance a été évaluée comme inclassable quant à sa cancérogénicité pour l’homme par le CIRC en 1999, mais récemment, plu­sieurs cas de cholangiocarcinome ont été rapportés chez des employés exposés à ce solvant.

  Toxicité aiguë [1, 14]

  L'exposition au 1,2-dichloropropane peut provoquer une irritation de la peau, des muqueuses oculaires et des voies respiratoires. Une exposition prolongée peut entraîner des nausées, des céphalées, des vomissements, une som­nolence et une dépression du système nerveux central. Des atteintes hépatique et rénale, une anémie hémoly­tique et une coagulation intravasculaire disséminée ont été rapportées après des expositions aiguës importantes au 1,2-dichloropropane, par ingestion ou inhalation [15, 16], ou après exposition prolongée combinée par voie cutanée et respiratoire[17]. Dans ces publications, l'expo­sition au 1,2-dichloropropane n'est pas quantifiée.

  Toxicité chronique

  L'exposition cutanée répétée au 1,2-dichloropropane peut être responsable de dermatite de contact d'irritation du fait de son action dégraissante pour la peau[14].

  Des cas de dermatites de contact avec tests épicutanés positifs au 1,2-dichloropropane ont été décrits dans les années 80 chez des salariés exposés de façon chronique, parfois dans de mauvaises conditions d'hygiène (notam­ment “nettoyage” des mains avec un mélange de solvants contenant du 1,2-dichloropropane)[18, 19]. Il est cepen­dant difficile de conclure formellement à l'origine aller­gique ou irritative des lésions cutanées.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Le 1,2-dichloropropane est classé par le CIRC dans le groupe 3 des substances inclassables quant à leur can- cérogénicité pour l'homme sur la base d'absence de données épidémiologiques chez l'homme et de données limitées chez l'animal (dernière évaluation en 1999) [11].

  Récemment, un rapport fait état de 11 cas de cholangiocarcinome (cancer primitif des voies biliaires) chez des employés d'une imprimerie au Japon, travaillant dans la section impression offset couleurs [20]. Du 1,2-dichloropropane (exposition estimée à 100 - 670 ppm de 1985 à 2006) et du dichlorométhane (80 - 540 ppm de 1985 à 1997/98) sont utilisés pour nettoyer l'encre des rou­leaux lors des opérations de changement de couleurs. Les auteurs notent le port de gants en plastique lors de ces tâches mais l'absence de port d'appareils de pro­tection respiratoire. Les 11 salariés ont été exposés au 1,2-dichloropropane pendant 7 à 17 ans (en moyenne 10 ans) et le diagnostic de cholangiocarcinome est fait 7 à 20 ans après le début de l'exposition, 10 salariés ont également été exposés au dichlorométhane pendant 1 à 13 ans (en moyenne 7 ans). Sur la base des listes d'effec­tifs et des souvenirs des salariés, les auteurs ont identifié 62 hommes ayant travaillé dans cette section de l'imprimerie au moins un an entre 1991 et 2006. Le SMR calculé pour le cholangiocarcinome est de 2900 (IC 95 % 1100 - 6400). La coexposition 1,2-dichloropropane/dichlorométhane rend difficile l'attribution éventuelle des effets à un solvant en particulier. Le mécanisme suggéré est une activation métabolique par la glutathion S-transférase, en cas de saturation de la voie du cytochrome P450.

  Au total, 17 cas de cholangiocarcinome sont répertoriés chez des salariés de cette même entreprise dans une seconde étude réalisée à la demande du ministère de la Santé, du Travail et du Bien-Être au Japon [21].

  Une autre publication japonaise rapporte 2 cas chez des employés d'autres imprimeries, dont un exposé au dichloropropane et le second au dichlorométhane, à des concentrations importantes aux postes de travail [22].

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal