Cyclohexanone

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [11, 12]

  Absorbée par voies respiratoire, orale et cutanée, elle est rapidement distribuée dans l'organisme. Les métabolites sont éliminés principalement dans les urines.

  Chez l'animal

  La cyclohexanone est absorbée par voies respiratoire, per­cutanée et digestive. Quelle que soit la voie considérée, cette absorption n’a jamais été précisément quantifiée.

  La cyclohexanone est rapidement distribuée dans l’orga­nisme et métabolisée en cyclohexanol qui est excrété dans les urines sous forme de glucuroconjugué. La cétone et son principal métabolite sont très rapidement éliminés. Il n’y a pas d’accumulation en cas d’administration répétée.

  Par ailleurs, la cyclohexanone et, probablement, le cyclo­hexanol sont partiellement excrétés dans l’air expiré sous forme inchangée.

  Les dosages de la cyclohexanone dans le sang ou du cyclo­hexanol dans l’urine sont proposés pour la surveillance biologique (cf. base de données Biotox [25]).

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [7-17]

  Sa toxicité aiguë se traduit par une excitation du système nerveux central avec possibilité de convulsion suivie d'une phase de coma. Les vapeurs sont fortement irritantes pour les yeux et les voies respiratoires. L'exposition à de fortes concentrations provoque une irritation importante et persistante.

  La DL50 par voie orale est comprise entre 1 500 et 1 900 mg/kg chez le rat et 1 400 et 2 100 mg/kg chez la souris.

  La DL50 par voie percutanée chez le lapin est de 948 mg/kg.

  La CL50 chez la souris est de 18 600 - 19 200 mg/m³ pour une exposition de 100 minutes ; chez le rat, elle est de 8 000 ppm (32 160 mg/m³) pendant 4 heures. Dans cette espèce, la CL0 est de 2 000 ppm (8 040 mg/m³) pendant 4 heures. Chez le cobaye, la CL0 est de 400 ppm (1 600 mg/m³) pour une exposition de 4 heures.

  L’intoxication aiguë systémique par la cyclohexanone se traduit par une agitation, une ataxie puis un coma et des convulsions, une hypothermie et une bradycardie. Le bilan biologique révèle une acidose mixte à prédominance métabolique.

  Chez la rate, l’administration de cyclohexanone entraîne une déplétion en glutathion des hépatocytes. Un effet cytotoxique de la cyclohexanone a été mis en évidence dans des cultures de fibroblastes de souris. Sur des prépa­rations de cœur isolé de lapin, la cyclohexanone a un effet inotrope négatif.

  Un effet irritant des vapeurs de cyclohexanone est décela­ble dès 309 ppm (1 242 mg/m³) chez le singe et la souris, au niveau des muqueuses oculaires et respiratoires. À plus fortes concentrations, apparaissent un larmoiement, une hyperhémie conjonctivale, une mydriase, une hypersialorrhée et une dyspnée. La concentration réduisant de 50 % le rythme respiratoire chez la souris est de 3 000 mg/m³. Des opacités cornéennes ont été observées chez des cobayes lors d’une exposition à 4 000 ppm pendant 6 heures. Chez des souris exposées à 19 000 mg/m³ pendant 100 minu­tes (CL50), l’autopsie a révélé une irritation intense des voies respiratoires, un œdème pulmonaire et des foyers hémorragiques intraparenchymateux.

  Le pouvoir irritant pour la peau de la cyclohexanone a été étudié chez le lapin. La solution à 12,4 % est faiblement irritante : l’érythème guérit spontanément en 24 heures.

  Les solutions à 24,8 et 49,5 % sont modérément irritantes : les lésions dont elles sont responsables guérissent en 72 heures. La solution à 99 % est fortement irritante: six jours après l’application, la guérison n’est pas encore obtenue.

  La solution à 2,5 % dans de l’huile de coton n’est pas irri­tante pour l’œil. Entre 5 et 40 % apparaît un effet irritant proportionnel à la concentration. À 40 %, des lésions caus­tiques sont produites.

  Toxicité subchronique, chronique [9, 10, 12, 15, 17-19]

  L'exposition répétée par inhalation entraine une atteinte hépatique et rénale discrète associée à une irritation respiratoire.

  Chez des chiens et singes recevant par voie intraveineuse 142 ou 284 mg/kg/j, 5 j/sem., pendant 3 semaines, chez des chiens recevant 284 mg/kg/j pendant 18 ou 21 jours et chez des rats recevant 142, 284 ou 568 mg/kg/j, 5 j/sem., pendant 3 semaines, des signes d’intoxication aiguë sont survenus après chaque injection de cyclohexa­none. Neuf des dix rats recevant 568 mg/kg/j et un des singes recevant 284 mg/kg/j sont morts d’une dépression respiratoire après la première injection. Un chien du groupe recevant 284 mg/kg/j, 5 j/sem., est décédé après la 8^e injection. Chez les chiens survivants, à la fin de l’étude, des lésions locales et une hémolyse secondaires à l’effet irritant de la cyclohexanone étaient observées, de même qu’une hyperplasie médullaire, des foyers d’hématopoïèse extramédullaires, en particulier hépatiques et de discrètes lésions glomérulaires rénales. Il n’y avait pas d’autre atteinte organique notable et, en particulier, pas de cytolyse hépatique ou d’atteinte tubulaire rénale.

  Chez des lapins et des singes exposés à 190, 309 ou 773 ppm (764, 1 242 ou 3 107 mg/m³), 6 h/j, pendant 50 jours, de discrètes atteintes hépatique et rénale ont été notées dès 190 ppm. Aux plus fortes concentrations, il existait, en outre, une irritation oculaire et une hypersialorrhée.

  Chez des lapins exposés à 500 ppm (2 000 mg/m³), 6 h/j, pendant 80 à 110 jours, une lymphocytose puis une lymphopénie et une réduction de la ventilation sont survenues.

  L’adjonction de 1 % de cyclohexanone à l’alimentation de souris a été responsable d’un ralentissement de la crois­sance pondérale des animaux traités.

  Des atteintes cristalliniennes (nombreuses vacuoles sous-capsulaires, s’étendant de la périphérie vers le centre) ont été observées chez 3/12 des cobayes recevant 0,5 ml de cyclohexanone, en application cutanée, 3 fois par semaine et pendant 3 semaines ; et chez 1/16 des animaux de la même espèce recevant 0,05 ml/jour, en injection sous-cutanée (solution à 50 % ou 5 %) pendant la même période. Aucune anomalie du même type n’a été décelée chez les animaux témoins.

  L’injection intrapéritonéale quotidienne de 123, 246 ou 615 mg/kg de cyclohexanone, pendant 3 jours, n’a pas modifié la durée du sommeil induit par le phénobarbital chez la souris. Cela n’est pas en faveur d’une interaction de la cyclohexanone avec les monooxygénases à cytochrome P 450.

  Effets génotoxiques [10, 20]

  Les données sont limitées mais la cyclohexanone induit des effets génotoxiques in vitro.

  Un prétraitement par la cyclohexanone ne modifie pas l’incidence des mutations létales récessives induites par l’irradiation X ou gamma chez Drosophila melanogaster.

  La cyclohexanone a produit des délétions et des cassures chromosomiques dans des lymphocytes humains en cul­ture.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible à la date d’édition de cette fiche toxicologique.

  Effets sur la reproduction [18, 21, 22]

  Il n'y a pas d'effet sur la fertilité mais une action fœtotoxique est retrouvée chez la souris ainsi qu'un effet neurotoxique sur embryon de poulet.

  La fertilité de souris femelles n’est pas modifiée par l’ad­ministration de 50 mg/kg de cyclohexanone.

  L’adjonction de cyclohexanone (1 %) à l’alimentation de souris pendant la gestation et la lactation augmente la mortalité dans les portées pendant les 21 premiers jours de vie.

  Des œufs de poule ont été exposés à des vapeurs de cyclo­hexanone pendant 3, 6 ou 12 heures avant ou après 96 heures d’incubation. Les embryons étaient examinés au 13^e jour : la seule anomalie constatée était une prise de poids réduite. À l’éclosion, les poussins semblaient nor­maux mais, secondairement, des troubles moteurs sévè­res apparaissaient.

• Toxicité sur l’Homme

  Seule une irritation oculaire et respiratoire est décrite aux fortes concentrations ainsi que des somnolences et des dermatoses lors d'expositions répétées.

  Toxicité aiguë [23]

  Une irritation des muqueuses oculaires et des voies aériennes supérieures est notée dès 50 ppm (200 mg/m³) ; elle est très nette à 75 ppm (300 mg/m³).

  Les effets aigus systémiques de la cyclohexanone, chez l’homme, n’ont fait l’objet d’aucune publication.

  Toxicité chronique [24]

  Une publication ancienne rapporte plusieurs cas de som­nolence chez des femmes professionnellement exposées à un solvant contenant 25 % de cyclohexanone. L’exposi­tion simultanée à d’autres solvants organiques ne permet pas d’apprécier la responsabilité de la cétone.

  Comme la plupart des solvants, la cyclohexanone peut provoquer des dermatoses par contacts répétés ou pro­longés.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal