Mésitylène

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [10-12]

  Le mésitylène est rapidement absorbé par voie digestive et par inhalation. Une faible pro­portion est éliminée sous forme inchangée par les poumons, le reste étant métabolisé et excrété par voie uri­naire.

  Chez l'animal

  Chez l'animal comme chez l'homme, l'oxy­dation d'un groupement méthyle constitue l'étape principale du métabolisme (fig. 1). Les produits du catabolisme sont l'acide 3,5-diméthylbenzoïque et son conjugué avec la glycine, l'acide 3,5-diméthylhippurique.

  Ce dernier a été proposé comme indicateur biologique d'exposition chez l'homme [12]. Une interaction a été montrée entre le mésitylène et le benzène chez le rat : le benzène stimule la transformation du mésitylène en acide 3,5-diméthylhippurique et le mésitylène stimule la trans­formation du benzène en phénol.

  D'autres métabolites urinaires ont été identi­fiés chez l'animal : le 2,4,6-triméthylphénol, éli­miné sous forme sulfo- ou glucuronoconjuguée ; l'acide 5-méthylisophtalique, dont l'ex­crétion serait considérée comme un indicateur de saturation des autres voies métaboliques.

  L'excrétion urinaire des métabolites chez le lapin et le rat représente respectivement 90 % et 93,9 % de la dose orale, dont la majeure partie (77,5 % et 78,1 % respectivement) est retrouvée sous forme d'acide 3,5-diméthylbenzoïque libre ou d'acide 3,5-diméthylhippurique.

  Schéma métabolique

  

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage des acides diméthylbenzoïques totaux urinaires, métabolites des triméthylbenzènes, en fin de poste et fin de semaine est l’indicateur à privilégier pour la surveillance biologique de l’exposition aux trois isomères dont le mésitylène. Il est bien corrélé à l'intensité de l'exposition.

  Une valeur biologique d’interprétation (VBI) professionnelle est proposée par la commission allemande DFG pour cet indicateur.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [3, 10, 14]

  La toxicité aiguë est faible par voies orale (chez le rat et la souris) et inhalatoire (chez le rat). Des atteintes neurologiques sont rapportées dans les études de toxicité. C’est un irritant modéré pour la peau et léger pour les muqueuses respiratoires. Une irritation légère est rapportée après instillation oculaire chez le lapin.

  La DL50 par voie orale (administration intra-gastrique) chez le rat et la souris est de 6 500­ - 7 000 mg/kg.

  La CL50 chez le rat est de 24 000 mg/m³ (4 880 ppm) pour une exposition de 4 heures.

  Les symptômes induits sont de type neurolo­gique : prostration, faiblesse musculaire et perte des réflexes. La mort survient dans un tableau de dépression du système nerveux central avec arrêt respiratoire.

  Des injections sous-cutanées (130 mg/kg/j, 3 j) induisent, chez le lapin, une thrombocy­topénie et une leucopénie temporaire ; une autre dose (2 160 mg/kg/j, 3 j) entraîne une hypo­tension sévère provoquant la mort après 7 jours.

  Le mésitylène est un irritant modéré de la peau, et un irritant léger des muqueuses pul­monaires. L'instillation oculaire de 500 mg pro­voque une irritation légère chez le lapin.

  Toxicité subchronique, chronique [3, 10]

  L’exposition chronique à de fortes doses par voie inhalatoire à un mélange de triméthylbenzènes, dont 30 % de mésitylène, entraine une baisse de poids corporel, une dépression du système nerveux central et des effets hématologiques, avec des atteintes pulmonaires à l’histologie.

  Aucune modification hématologique ou biochimique n'est observée chez des rats exposés à des concentrations atmosphé­riques allant jusqu'à 2 950 mg/m³ (600 ppm, 6 h/j, 6 j/sem, 5 sem).

  L'inhalation (1 700 ppm, 8 h/j, 5 j/sem, 4 mois) d'un mélange de triméthylbenzènes, dont 30 % de mésitylène, provoque, à partir du 21^e jour, une baisse de poids corporel, une dépression du système nerveux central, une augmenta­tion de la diurèse et des effets hématolo­giques. L'examen histopathologique montre des lésions pulmonaires et une surcharge lipi­dique du foie.

  Effets génotoxiques [15]

  Aucune donnée n’est disponible chez l’animal pour le mésitylène seul. Les tests in vitro et in vivo sont négatifs pour un mélange d’hydrocarbures aromatiques composé d’éthyltoluènes et de triméthylbenzènes (dont 8,37 % de mésitylène).

  L'effet génotoxique du mésitylène pur n'a pas été évalué. Un mélange d'hydrocarbures aromatiques, composé essentiellement d'éthyltoluènes et de triméthylbenzènes dont 8,37 % de mésitylène, n'est mutagène ni pour les bactéries dans les conditions du test d'Ames (jusqu'à 0,5 µL/boîte, avec et sans acti­vation métabolique) ni pour les cellules ova­riennes de hamster chinois (CHO) (jusqu'à 0,13 µL/mL, avec ou sans activation métabo­lique). Il n'augmente pas le taux d'échanges entre chromatides sœurs ni d'aberrations chromosomiques in vitro (cellules CHO, 90 µg/mL) ou in vivo (moelle osseuse de rats exposés à des concentrations allant jusqu'à 1 500 ppm).

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible chez l’animal à la date de rédaction de cette fiche toxicologique.

  Effets sur la reproduction [16]

  Aucune donnée n’est disponible chez l’animal pour le mésitylène seul. Les études réalisées par inhalation chez la souris avec un mélange d’hydrocarbures aromatiques composé d’éthyltoluènes et de triméthylbenzènes (dont 8,37 % de mésitylène) montrent une toxicité maternelle sévère et des effets sur le développement. Aucun effet sur les fonctions de reproduction n’est observé chez le rat.

  Les seules études disponibles ont été réali­sées en utilisant un mélange d'hydrocarbures aromatiques, composé essentiellement d'éthyltoluènes et de triméthylbenzènes dont 8,37 % de mésytilène. Dans ces conditions, l'inhalation (1 500 ppm, 6 h/j, 6^e au 15^e jour de gestation) entraîne, chez la souris, une toxi­cité maternelle sévère (44 % de létalité), accompagnée d'effets sur le développement (pertes post-implantatoires, réduction de poids, retard d'ossification et augmentation du taux de fentes palatines) ; une concentra­tion de 100 ppm n'induit pratiquement pas de toxicité maternelle, ni d'effet sur le fœtus. Chez le rat, une étude sur 3 générations n'a pas montré d'effets sur les fonctions de reproduction même à des concentrations entraînant une réduction de la prise de poids parental.

• Toxicité sur l’Homme

  La toxicité aigüe du mésitylène est mal connue. L’exposition aiguë et chronique peut provoquer des réactions similaires à celles des solvants organiques : phénomènes irritatifs locaux (cutanés, digestifs, respiratoires) et atteinte du système nerveux central. Une exposition répétée à un mélange contenant 30 % de mésitylène a provoqué des atteintes respiratoires, neurologiques et hématologiques ; ces effets peuvent également être attribués aux autres composants (pseudocumène, benzène). Aucune donnée n’est disponible chez l’homme pour les effets génotoxiques, cancérogènes ou sur la reproduction.

  Toxicité aiguë [3, 17-21]

  La toxicité aiguë du mésitylène est mal connue ; elle ne devrait pas différer de la toxi­cité des mélanges classiques de solvants hydrocarbonés (tels les white-spirits, solvants naphta...), d'autant que le mésitylène est pré­sent dans bon nombre de ces coupes pétro­lières.

  Les propriétés toxicologiques sont proba­blement celles communes à tous les solvants organiques de ce type : phénomènes irritatifs, liés à la dissolution des lipides des revête­ments superficiels et troubles, liés à une action dépressive sur le système nerveux central.

  L'ingestion peut donc provoquer des troubles digestifs (douleurs abdominales, nau­sées puis vomissements suivis de diarrhées) ; une dépression du système nerveux central (syndrome ébrieux puis troubles de conscience, convulsions en cas d'ingestion massive) ; une pneumopathie d'inhalation, due à l'inondation des voies respiratoires par le produit et aggra­vée par les vomissements, dont les premiers signes radiologiques apparaissent dans les 8 heures suivant l'ingestion (opacités flocon­neuses avec bronchogramme aérien, évoquant un œdème interstitiel et alvéolaire, le plus sou­vent localisées aux lobes moyen et inférieur droits mais parfois diffuses dans les deux champs pulmonaires) ; les signes cliniques sont plus tardifs : toux, dyspnée, fièvre régres­sant en 2 ou 3 jours en l'absence de surinfec­tion.

  Lors d'intoxication par inhalation, peuvent apparaître des troubles secondaires à une action irritante sur les muqueuses des voies aérodigestives supérieures ; une atteinte du système nerveux central à type de céphalées, de vertiges, voire des troubles de mémoire, de concentration ou de coordination (dès 10 ppm).

  Comme pour tous les produits susceptibles d'entraîner une dissolution des lipides cuta­nés, les projections ou les contacts cutanés prolongés peuvent être à l'origine de derma­toses d'irritation ; aucune manifestation d'ori­gine immuno-allergique n'a été signalée.

  La projection oculaire de mésitylène liquide pourrait être responsable d'une irritation conjonctivale.

  Toxicité chronique [3, 10, 17-23]

  Des observations anciennes sont rappor­tées dans la littérature ; elles concernent un groupe de 37 travailleurs exposés pendant 7 ans à un diluant pour peinture composé de 30 % de mésitylène, 50 % de pseudocumène (1,2,4-triméthylbenzène) et 20 % de divers hydrocarbures dont des traces d'hémimellitène (1,2,3-triméthylbenzène), à des concentra­tions atmosphériques variant de 10 à 60 ppm.

  La symptomatologie décrite consiste en des troubles respiratoires à type de bronchite asthmatiforme (chez 70 % des sujets les plus forte­ment exposés) ; des troubles neurologiques avec atteinte du système nerveux central (céphalées, anxiété, asthénie, somnolence, troubles de la mémoire et du comportement) pour 80 % des sujets exposés ; des troubles hématologiques avec anémie hypochrome (52 % des sujets), thrombopénie (dans quelques cas seulement) et troubles de la coa­gulation (chez 40 % des sujets) à l'origine de gingivorragies et d'épistaxis fréquents et d'une tendance à la formation d'hématomes.

  Ces troubles peuvent être attribués, selon les auteurs, à l'exposition au mésitylène et au pseudocumène. Toutefois, il est probable que les manifestations hématologiques étaient dues au benzène présent comme impureté dans les mélanges.

  Par ailleurs, certains auteurs confirment que l'intoxication chronique au mésitylène est sus­ceptible d'entraîner des atteintes du système nerveux central, des effets irritatifs sur les muqueuses nasales, oculaires et broncho-pul­monaires, ainsi que, au même titre que la plu­part des solvants industriels, une irritation cutanée primaire avec érythème, sécheresse et dessication de la peau. Il n'a pas été signalé de manifestation de type allergique.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal