1-Méthoxy-2-propanol et son acétate

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [15-20]

  Le 1-méthoxy-2-propanol et son acétate sont facilement absorbés par inhalation et par voie orale. L’absorption cutanée du PGME est importante et celle de son acétate plus réduite. Le 1-méthoxy-2-propanol est distribué prin­cipalement dans le foie où il est métabolisé en propylène-glycol (PG) et éliminé par voie respiratoire sous forme de CO₂ et par voie urinaire sous forme inchangée, conjuguée ou métabolisé en PG. La métabolisation de l’isomère 2-méthoxy-1-propanol conduit à la formation d’acide 2- méthoxypropionique. In vivo, le PGMA est rapidement et totalement hydrolysé en PGME et suit les mêmes voies métaboliques. 

  Chez l'animal

  Absorption

  Le 1-méthoxy-2-propanol est absorbé par voies respira­toire, digestive et cutanée. Sa forte polarité, sa complète solubilité dans l'eau et, donc, son très haut coefficient de partage sang/air favorisent sa pénétration par les voies respiratoires. Sa demi-vie est de 2,4 heures et sa clairance sanguine de 3,1 ml/min/kg chez le rat exposé à 300 ppm (soit 1,1 mg/l), pendant 6 heures. À des doses supérieures, la demi-vie augmente et la clairance diminue: les taux sanguins ne sont donc pas proportionnels à l'exposition.

  La pénétration percutanée de 1-méthoxy-2-propanol non dilué in vitro (sur épiderme abdominal humain isolé), déterminée à 1,17 mg/cm²/h, avec un temps de latence inférieur à 1 heure, est relativement rapide et élevée en comparaison avec celle d'autres solvants organiques. Après contact, la peau est rendue quatre fois plus per­méable à d'autres substances.

  Distribution

  Le 1-méthoxy-2-propanol se concentre surtout au niveau du foie ; il provoque une hépatomégalie et induit la frac­tion enzymatique microsomiale. Cette induction enzyma­tique peut expliquer le développement d'une tolérance après des expositions répétées à forte dose par inhalation.

  Métabolisme

  Le métabolisme des éthers monométhyliques du propylène-glycol est principalement hépatique, cependant la voie métabolique des deux isomères est différente.

  • Le 1-méthoxy-2-propanol subit une O-déméthylation par les enzymes microsomiales avec libération de 1,2-pro­panediol (propylène-glycol) dans le sang. Le propylène-glycol est lui-même oxydé en acides lactique et pyruvique et, par l'intermédiaire du cycle des acides tricarboxyliques, en dioxyde de carbone. Le métabolisme est affecté par la concentration et le nombre d'expositions: la déméthyla­tion du 1-méthoxy-2-propanol est une étape limitante en raison de la saturation des déméthylases à partir de 0,78 g/kg par voie orale ou 1200 ppm pendant 6 heures par inhalation; par contre, une exposition répétée pro­voque une accélération du métabolisme empêchant son accumulation.

  • Le 2-méthoxy-1-propanol (isomère présent à moins de 0,5 % dans le 1-méthoxy-2-propanol commercial) est métabolisé, par la voie de l'alcool deshydrogénase, en acide 2-méthoxypropionique (2-MPA).

  Excrétion

  • 1-méthoxy-2-propanol

  Chez le rat, après administration orale de 0,09 g/kg, 63 % sont éliminés sous forme de dioxyde de carbone après 48 heures (dont 33 % dans les 4 premières heures et 24 % supplémentaires dans l'intervalle 4-8 heures) ; 11,2 % sont éliminés dans les urines (sous forme de 1-méthoxy-2-propanol inchangé (12 %), de propylène-glycol (20 %) ou de 2 composés conjugués : sulfate de 1-méthoxy-2-propanol (22 %) et glucuronate de 1-méthoxy-2-propanol (46 %)) ; 0,9 % dans les fèces ; 1,7 % dans la peau et 9,2 % restent dans la carcasse. Quand la dose augmente, le pourcentage de 1-méthoxy-2-propanol éliminé sous forme de dioxyde de carbone diminue et l'élimination urinaire augmente.

  • 2-méthoxy-1-propanol (isomère présent à moins de 0,5 % dans le 1-méthoxy-2-propanol commercial)

  Après administration par voie orale de 0,09 g/kg chez le rat, 70 % sont éliminés dans les urines après 48 heures (sous forme de 2-MPA (93 %), du conjugué glucuronide (4 %) et de composés non identifiés (3 %)) ; 17 % sont éliminés par la voie pulmonaire sous forme de dioxyde de carbone; les fèces contiennent moins de 2 % de la dose et la carcasse moins de 3 %.

  Chez l'Homme

  Chez l’homme, après une exposition à 15, 50 et 95 ppm pendant 6 heures (avec une pause de 30 min), la concen­tration sanguine en 1-méthoxy-2-propanol atteint un maximum à la fin de la période d'exposition de respecti­vement 2 - 4,9 et 11,8 mg/L. Il est estimé que l'absorption cutanée des vapeurs contribue de 4 à 8 % à la charge cor­porelle globale.

  Chez l'homme, après une exposition à 15, 50 et 95 ppm pendant 6 heures (avec une pause de 30 min), du 1- méthoxy-2-propanol libre est retrouvé dans l'air expiré à la fin de la période d'exposition à des concentrations respectives de 0,4 - 1,4 et 1,9 ppm. Après exposition à 20­ - 40 ppm par inhalation pendant 5 heures, une concentra­tion de 2-8 mg/l de PGME est retrouvée dans les urines, dont 40-60 % sous forme conjuguée.

  Les acétates d’éthers monométhyliques du propylène-glycol sont facilement absorbés par voies orale et respira­toire. L'absorption cutanée de l'acétate de 2-méthoxy-1- méthyléthyle (PGMA) représente, chez le rat, 30 % de celle de l'éther. Les acétates sont rapidement et complètement hydrolysés, probablement par les carboxylestérases du plasma et des tissus, en acide acétique et en éthers cor­respondants. Après une injection intraveineuse de 14,7 ou 147 mg/kg de PGMA chez le rat, sa demi-vie dans le sang est estimée à 1,5 et 3,4 minutes respectivement. Les éthers formés sont ensuite métabolisés et éliminés comme décrit ci-dessus.

  En raison de cette hydrolyse complète, la toxicité sys­témique de l'acétate peut être assimilée à celle du 1-méthoxy-2-propanol en l'absence de données directes.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  La surveillance biolo­gique de l'exposition au PGME est particulièrement utile en raison de la forte pénétration cutanée de la substance.

  Elle peut s’appuyer sur le dosage du PGME urinaire en fin de poste de travail, indicateur sensible et spécifique, bien corrélé aux concentrations atmosphériques. Il existe de grandes variations individuelles, probablement liées à l'alimentation, aux différences métaboliques et à la charge de travail. Des valeurs biologiques d’interprétation (VBI) professionnelles et issues de la population générale sont disponibles pour cet indicateur.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [15-20]

  Toxicité aiguë

  Le 1-méthoxy-2-propanol et son acétate ont une faible toxicité aiguë par toutes les voies d’exposition. Le PGME est très faiblement irritant sur la peau et l’œil et son acétate faiblement irritant sur l’œil. Ils ne sont pas considérés comme sensibilisants cutanés.

  La toxicité aiguë du PGME et de son acétate est résumée dans le tableau ci-dessous.

  Pour toutes les espèces et quelle que soit la voie d'admi­nistration, les symptômes observés traduisent essentielle­ment une action au niveau du système nerveux central: somnolence allant jusqu'à l'inconscience, ataxie, convul­sions. La mort peut survenir par défaillance respiratoire.

  Localement chez le lapin, un contact cutané permanent avec du PGME pendant plusieurs semaines ne produit qu'une très légère irritation. L'instillation oculaire, répétée pendant 5 jours, d'une goutte de ce solvant non dilué provoque une légère irritation palpébrale transitoire après chaque contact. Le 2-méthoxy-1-propanol est plus irritant pour l'œil que le 1-méthoxy-2-propanol. L'acétate de 1-méthoxy-2-propanol ne produit pas d'irritation lorsqu'il est appliqué sur la peau chez le lapin. Seule une conjonc­tivite transitoire est observée après une instillation oculaire unique.

  Aucun signe de sensibilisation cutanée n'a été observé au cours de plusieurs tests réalisés avec adjuvant sur le PGME ou le PGMA.

  Voie	Espèce	DL50 / CL50
  		PGME	PGMA
  Orale	Rat	4 – 7,5 g/kg	5,1 – 13,7 g/kg
  Orale	Souris	10,8 g/kg
  Orale	Lapin	5,2 g/kg
  Orale	Chien	4,6 – 5,5 g/kg
  Cutanée	Rat		> 5 g/kg
  Cutanée	Lapin	13 g/kg	> 19 g/kg
  Cutanée	Rat	15000 ppm / 4h (soit 55,2 mg/L)	> 4345 ppm/7h (soit 23,4 mg/L)
  Inhalatoire	Souris	< 6038 ppm / 6h (soit 22,6 mg/L)	> 2000 ppm/3h (soit 10,8 mg/L)
  Inhalatoire	Cobaye	15000 ppm / 10h (soit 55,2 mg/L)	> 2000 ppm/3h (soit 10,8 mg/L)

  Toxicité subchronique, chronique

  Le 1-méthoxy-2-propanol n’induit qu’une faible toxicité lors d’expositions répétées par voies orale et respiratoire : les effets interviennent principalement sur le système nerveux central (sédation) et le foie à des doses élevées. Son acétate provoque en outre des lésions des muqueu­ses nasales par inhalation. Aucun effet systémique n’a été montré par voie cutanée.

  Les effets toxiques les plus souvent notés sont une dépression du système nerveux central, une augmenta­tion de poids du foie et des reins et une diminution de poids corporel. La narcose apparaît dans les premières semaines de l'intoxication, puis disparaît.

  Ces signes toxiques sont observés chez le rat et le chien exposés pendant 13 à 14 semaines par voie orale dès 459 mg/kg/j (LOAEL). Chez le lapin, une application cuta­née de 3,6 g/kg/j, pendant 3 mois, induit une faible nar­cose, qui conduit à la mort des animaux à partir de 6,4 g/kg/j.

  Par inhalation, le PGME administré 6 h/j, 5 j/sem pendant 13 semaines induit une dépression du système nerveux central et une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire, accompagnée d'une induction enzymatique et d'une augmentation de la prolifération cellulaire chez le rat à 1000 ppm, soit 3,75 mg/L (NOAEC : 300 ppm, soit 1,12 mg/L) et chez la souris et le lapin à 3000 ppm, soit 11,2 mg/L (NOAEC : 1000 ppm, soit 3,75 mg/l). Des NOAEC similaires sont observées après des expositions de deux ans chez le rat et la souris. À la concentration de 6000 ppm, 7 h/j, 4 j/sem chez le rat, apparaissent de légères modifications des poumons (irritation avec œdème interstitiel et congestion) et du foie (vacuolisation et granulations éosinophiles cytoplasmiques dans les cellules centrolobulaires). Ces effets sont également décrits chez le cobaye et les primates.

  L'inhalation d'acétate du 1-méthoxy-2-propanol (6 h/j, 9 fois en 11 jours) provoque, outre les effets dus au 1-méthoxy-2-propanol, des lésions caustiques de la partie olfactive de la muqueuse nasale liées à la libération d'a­cide acétique à 3000 ppm chez le rat (NOAEC : 1000 ppm) et dès 300 ppm chez la souris (LOAEC). Par voie orale, aucun effet toxicologique significatif n'est rapporté chez le rat exposé pendant environ 6 semaines à 1000 mg/kg/j.

  Effets génotoxiques

  Le 1-méthoxy-2-propanol n’est pas considéré comme mutagène.

  Tous les tests pratiqués in vitro sur le 1-méthoxy-2-propanol et son acétate se sont révélés négatifs (test de Ames, étude de l'effet clastogène sur cellules ovariennes de hamster chinois, synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat).

  In vivo, le PGME n'a pas induit d'augmentation de la fré­quence de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris traitées jusqu'à 6 g/kg par voie intra-péritonéale.

  Effets cancérogènes

  Par inhalation, les études disponibles indiquent que le 1-méthoxy-2-propanol n’a pas de potentiel cancérogène pour l’homme.

  Le 1-méthoxy-2-propanol administré par inhalation pen­dant deux ans (de 0 à 3000 ppm, 6 h/j, 5 j/sem) n'induit pas d'augmentation de l'incidence des tumeurs chez la souris. Chez le rat, une faible augmentation non signifi­cative et non dose-dépendante des tumeurs rénales est observée chez les mâles. Ces tumeurs se manifestent à 3000 ppm conjointement à l'induction de néphropathies de type α-2µ-globuline spécifiques du rat mâle et ne sont pas considérées transposables pour l'homme [19].

  Effets sur la reproduction

  Les signes d’atteinte de la fertilité ou du développement de la descendance qui ont été observés dans certaines études semblent secondaires à une toxicité parentale sys­témique marquée; le 1-méthoxy-2-propanol et son acé­tate ne sont pas considérés comme toxiques pour la reproduction, à l’inverse de leurs isomères β.

  Le 1-méthoxy-2-propanol a été testé dans des études sur 2 générations par inhalation chez le rat (de 0 à 3000 ppm de PGME renfermant 1,9 % d'isomère R) et dans l'eau de boisson chez la souris (de 0 à 3,3 g/kg/j, teneur en isomère R non précisée). Chez le rat, des effets toxiques marqués sont observés chez les parents (séda­tion, poids corporel inférieur de 20 % à celui des contrôles) à 3 000 ppm et sont accompagnés d'un allongement des cycles œstraux, d'une diminution de la fertilité, du poids des ovaires, de la survie des petits et de la taille de la por­tée et d'une atrophie ovarienne, vrai­semblablement secondaires à la toxicité parentale générale. Chez la souris, une diminution du poids des épididymes et de la prostate à la génération F1, accompa­gnée par une diminution du poids testiculaire à la génération F2 mais sans altération de la fertilité, est observée à la dose de 3,3 g/kg/j.

  L'exposition de rates, de souris ou de lapines à différentes périodes de gestation, par voies orale, sous-cutanée et par inhalation, provoque une dépression du système nerveux central et une diminution de la prise de poids chez les mères. Aucune embryo- ou fœtotoxicité n'est observée chez le lapin, mais en présence de toxicité maternelle, une légère fœtotoxicité (retard d'ossification du sternum et du crâne) est rapportée chez le rat par inhalation à 3000 ppm et une légère diminution du poids corporel à la naissance chez la souris par voie orale à la dose de 3,3 g/kg/j.

  Concernant l’acétate du 1-méthoxy-2-propanol, aucun effet n'a été observé sur la fertilité après exposition de rats mâles et femelles pendant 41 à 45 jours par voie orale jusqu'à 1000 mg/kg/j (pureté du PGMA: 99,9 %) et sur le développement des fœtus par exposition de rates ges­tantes par inhalation jusqu'à 4000 ppm (PGMA renfer­mant 2 % d'isomère β) en présence de signes de toxicité chez les mères.

  Par contre, le 2-méthoxy-1-propanol (isomère β) induit par inhalation, chez le rat, des anomalies squelettiques à 3000 ppm ainsi que des variations de moindre sévérité à 1000 ppm et, chez le lapin, une augmentation des morts fœtales in utero et des malformations à 225 ppm [18]. Ces effets sont attribués à la formation du métabolite 2-MPA qui provoque des résorptions fœtales et des malformations à 78 mg/kg chez le rat par gavage.

  Des travaux préliminaires sur trois générations, chez le rat, par voie orale, suggèrent également un effet sur la fertilité des mâles (diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires).

• Toxicité sur l’Homme [4, 22]

  Le 1-méthoxy-2-propanol et son acétate sont irritants pour les muqueuses en cas d’expositions supérieures à 100 ppm. Une atteinte neurologique centrale n’apparaît qu’à des concentrations de plus de 1000 ppm. Aucun effet chronique n’est publié chez l’homme.

  En exposition professionnelle, le PGME et son acétate peuvent pénétrer dans l'organisme par les voies respira­toire et percutanée. L'absorption percutanée est impor­tante et rapide. Du fait de la faible volatilité des produits, l'exposition par voie respiratoire devrait être réduite, sauf en cas de formation d'aérosols [20].

  Toxicité aiguë [4, 23]

  Dans une série d'expositions au 1-méthoxy-2-propanol menées chez des volontaires, les principales manifesta­tions observées aux concentrations égales ou supérieures à 100 ppm résultent d'une irritation des muqueuses ocu­laires, nasales et oropharyngées.

  La détection olfactive de sujets exposés dans une cabine fermée non ventilée se situe à 10 ppm (exposition unique de 5 minutes). À 5 ppm, pendant la même durée, l'odeur du produit n'est pas détectée.

  Chez 2 sujets parmi 6 exposés à une concentration de 95 ppm, les effets irritants oculaires apparaissent au bout de 2 heures. À cette concentration, l'odeur fortement per­çue de façon immédiate est tolérée au bout de 25 minutes.

  Les effets irritants oculaires, nasaux et oropharyngés deviennent plus fréquents et plus importants à partir d'une concentration de 240 ppm pour une durée d'exposi­tion de 1 à 7 heures. On note par ailleurs la survenue de céphalées chez un des 23 sujets exposés à 240 ppm, de nausées chez un autre sujet. L'irritation oculaire est accom­pagnée d'une augmentation du clignement palpébral et d'une hypersécrétion lacrymale chez certains sujets: l'irri­tation nasale est accompagnée d'une rhinorrhée.

  À des concentrations très élevées (à partir de 750 ppm), l'irritation devient extrême et intolérable. Chez un sujet exposé à des concentrations progressivement croissantes, allant de 1 à 2050 ppm en 2 heures, on note la présence d'une hypersécrétion lacrymale importante avec blépharospasme et d'une douleur avec congestion nasale et oropharyngée. La plupart des signes régressent une quin­zaine de minutes après retrait de l'exposition ; mais l'irri­tation oculaire disparaît au bout d'une heure et la conges­tion nasale persiste pendant 24 heures. Chez un autre sujet exposé dans les mêmes conditions, on note la surve­nue, au bout d'une heure d'exposition, alors que la concentration atmosphérique atteinte était de 1000 ppm, de troubles de l'équilibre accompagnant une irritation oculaire sévère.

  Les examens cliniques et biologiques pratiqués chez tous les sujets exposés n'ont mis en évidence aucune autre anomalie: en particulier, pas de trouble respiratoire ou cardio-vasculaire, pas de perturbation hématologique, rénale ou hépatique.

  II n'a pas été rapporté chez l'homme d'atteinte oculaire après contact direct avec le 1-méthoxy-2-propanol sous forme liquide. Le produit est généralement considéré comme légèrement irritant pour l'œil.

  Le 1-méthoxy-2-propanol n'est pas irritant pour la peau, mais peut être rapidement absorbé par cette voie. Des études effectuées chez l'homme avec un dérivé proche, l'éther monométhylique du dipropylène-glycol, n'ont pas mis en évidence de phénomènes de sensibilisation cutanée.

  En raison de son métabolisme (hydrolyse rapide en acide acétique et en éther correspondant), l’acétate de 2-méthoxy-1-méthyléthyle devrait produire les mêmes effets que ceux observés avec le 1-méthoxy-2-propanol.

  II n'est pas décrit dans la littérature de cas d'intoxication par ingestion de 1-méthoxy-2-propanol ou de son acétate.

  Toxicité chronique

  Les données de la littérature ne rapportent pas d'observa­tion d'effets à long terme chez l'homme.

  Effets génotoxiques

  Les données de la littérature ne rapportent pas d'observa­tion d'effets à long terme chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Les données de la littérature ne rapportent pas d'observa­tion d'effets à long terme chez l'homme.

  Effets sur la reproduction

  Les données de la littérature ne rapportent pas d'observa­tion d'effets à long terme chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal