Propan-1-ol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [13, 17, 18]

  Le propan-1-ol peut pénétrer dans l'organisme par voies digestive, pulmonaire et cutanée. Il est distribué dans l'ensemble de l'organisme, transformé dans le foie et éliminé dans l'air expiré, et dans une moindre mesure dans les urines et les fèces.

  Chez l'animal

  Absorption

  Le propan-1-ol est absorbé par le tractus gastro-intestinal et les poumons. Chez le rat, le pic sanguin apparaît 1 heure après administration par voie orale (174 mg ou 3004 mg/kg par gavage) [14, 15]. 

  Par inhalation, de jeunes rates exposées à 9743 ppm (23968 mg/m³ pendant 7 heures) présentent une concentration sanguine de propan-1-ol 20 fois plus élevée que les rates adultes à la fin de la 1^re journée, pour une exposition identique [16].

  Distribution

  Le propan-1-ol se distribue rapidement dans tout l'organisme et en particulier dans le foie et les reins [14].

  Métabolisme

  Le métabolisme du propan-1-ol est représenté dans la Fig. 1.

  Il est rapidement oxydé dans le foie par l'alcool déshydrogénase (ADH) en aldéhyde (étape limitante), puis acide propionique, qui est intégré dans le cycle de Krebs.

  L’ADH et le système d'oxydation microsomal impliqués ont une affinité beaucoup plus importante pour le propan-1-ol que pour l'éthanol, ce qui retarde son élimination. De plus, ces enzymes sont inductibles par l'éthanol.

  Schéma métabolique

  

  Excrétion

  Chez le rat, le propan-1-ol est éliminé de l'organisme principalement dans l'air expiré : 72 heures après l’administration orale d’une dose unique de 174 mg/kg de propan-1-ol radiomarqué, un peu plus de 72 % de la radioactivité est retrouvée dans l’air expiré, 5 % dans l’urine et 0,4 % dans les fèces [14].  

  Aucun phénomène de saturation n’est observé jusque 1000 mg/kg (rat, ip) et 1200 mg/kg (lapin, ip) [18]. La demi-vie d’élimination est de 45 minutes chez le rat et d'environ 57 minutes chez la souris [18, 19].

  Chez l'Homme

  Des volontaires ayant ingéré du propan-1-ol (3,75 mg/kg) dans une solution alcoolisée de jus d'orange (1200 mg/kg d'éthanol) sur une durée de 2 heures présentent un pic sanguin de 0,85 ± 0,17 mg/L. L'excrétion urinaire totale représente 2,1 % de la dose ; cette excrétion diminue si la dose d'éthanol diminue.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [13, 21, 3]

  Le propan-1-ol est peu toxique en exposition aiguë, sauf pour les animaux très jeunes : il induit principalement une dépression du système nerveux central. Il est peu irritant pour les voies respiratoires et irritant pour l'œil ; ce n'est pas un sensibilisant cutané.

  La DL50 par voie orale varie, selon les espèces, de 1870 mg/kg à 6800 mg/kg. Chez le très jeune rat, la DL50 orale est de 560-660 mg/kg [13]. La dose létale la plus basse par inhalation, chez le rat, est d'environ 4000 ppm (soit 9800 mg/m³) pour une exposition de 4 heures et supérieure à 16 000 ppm (soit 39 100 mg/m³) pour une exposition d'une heure. La DL50 par voie cutanée, chez le lapin, est de 4032 mg/kg pour une exposition de 24 heures.

  L'effet majeur est une dépression du système nerveux central. Les signes observés sont une incoordination motrice avec hypersalivation, dyspnée, ataxie, prostration, puis une narcose et un coma précédant la mort des animaux dans un intervalle de 2 à 18 heures après l'exposition. Chez les survivants, ces manifestations sont réversibles. L'autopsie des animaux morts après exposition orale révèle une inflammation des muqueuses digestives et une hyperémie du foie et des reins ; après inhalation, on observe un œdème pulmonaire avec des foyers hémorragiques.

  L'intensité et la rapidité d'apparition de la narcose sont liées à l'importance des doses : une narcose profonde est observée chez la souris après inhalation de 4100 ppm pendant 4 heures et chez 50 % des lapins exposés par voie orale à 1440 mg/kg[22,23].

  Le propan-1-ol augmente la perméabilité de la barrière méningée chez le chien : dans le liquide céphalorachidien, la concentration d'une solution de fluorescéine, contenant 0,578 mg de propan-1-ol, injectée par voie intraveineuse à des chiens anesthésiés, atteint son maximum en 10 minutes et revient à la normale en 3 heures [24]. Des doses orales de 3000 ou 6000 mg/kg provoquent, chez le rat, une augmentation transitoire des triglycérides hépatiques liée à la présence d'une forte concentration sanguine en propan-1-ol [25, 26].

   

  Irritation, sensibilisation [1]

  Le propan-1-ol n'est pas irritant pour la peau du lapin [21].

  L'application unique de 0,1 mL dans l'œil de lapin provoque une conjonctivite sévère, avec atteinte de l'iris, opacité cornéenne et ulcération [21]. Les vapeurs de propan-1-ol sont aussi à l’origine d’une irritation oculaire chez le rat (13548 ppm pendant 4 heures).

  Une légère irritation respiratoire est observée chez le rat (13548 ppm pendant 4 heures) et chez la souris, avec des valeurs de RD50 qui varient selon la souche et la durée de l'exposition (4780 ppm/5 min, 12704 ppm/10 min et 13660 ppm/30 min).

  Des tests de sensibilisation cutanée chez la souris (gonflement de l'oreille) et chez le cobaye (maximisation) donnent des résultats négatifs.

  Toxicité subchronique, chronique [13, 21, 3]

  Le propan-1-ol a été peu étudié suite à des expositions répétées ; chez le rat, il est hépatotoxique à des doses élevées.

  Peu de données sont disponibles sur la toxicité chronique du propan-1-ol.

  Il n’est pas observé de lésion hépatique macroscopique, ni constaté de décès chez des rats recevant par voie orale des doses de 2160 mg/kg/j de propan-1-ol pendant 4 jours consécutifs ou 953 mg/kg/j dans la nourriture pendant 28 jours [26].

  L'administration orale chez le rat d'une solution aqueuse de propan-1-ol à 60 g/L (soit environ 3 g/kg/j) dans l'eau de boisson pendant 4 mois n'a aucune conséquence sur la consommation alimentaire, le gain de poids corporel ou toute autre manifestation clinique ou histologique [14]. À une dose supérieure (320 g/L soit environ 16 g/kg/j dans l’eau de boisson pendant 5-9 ou 13 semaines), les animaux s'affaiblissent progressivement, perdent l'appétit et leur prise de poids diminue ; les autopsies ont révélé des modifications hépatiques (structures subcellulaires et diminution de certaines activités enzymatiques) identiques à celles provoquées par l'éthanol [27]. La NOAEL est d'environ 3000 mg/kg/j chez le rat.

  L'exposition intermittente de souris pour un total de 9 heures à 7874 ppm (soit 19,3 g/m³) n'a entraîné aucune mortalité. Chez des rats exposés à 100, 500 et 1000 ppm (correspondant à 246, 1230, 2460 mg/m³, 6 h/j, 4 j/sem jusqu'à 2 semaines soit 9 jours d'exposition), aucun décès n’est survenu. Les observations cliniques liées à l'exposition se sont limitées à des zones périoculaires légèrement enflées et la présence d’incrustations périnasales et périoculaires minimales à 1000 ppm [14].

  Effets génotoxiques [14]

  Les résultats des tests pratiqués in vitro avec le propan-1-ol sont en grande majorité négatifs ; il n'a pas été étudié de manière appropriée in vivo.

  • In vitro, seul un essai de mutation reverse sur Escherichia coli s'est révélé positif sans activation métabolique, alors que tous les résultats des autres tests s’avèrent négatifs : essais de mutagenèse dans le test de Ames (Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537 et TA1538 ± activation métabolique) ou de clastogénèse (aberrations chromosomiques et micronoyaux dans les cellules V79 de hamster chinois, échanges entre chromatides sœurs dans les cellules ovariennes et les cellules V79).
  • In vivo : aucune conclusion ne peut être faite à partir des résultats des études in vivo.

  Effets cancérogènes [14]

  Les études disponibles présentant des protocoles non réglementaires ne permettent pas de conclure sur un éventuel effet cancérogène du propan-1-ol.

  Deux études de cancérogenèse ont été réalisées chez le rat, l'une par gavage à raison de 240 mg/kg, deux fois par semaine pendant 71 semaines, l'autre en administration sous-cutanée, à raison de 48 mg/kg, deux fois par semaine pendant 85 semaines. Dans les deux cas, des tumeurs malignes chez les animaux traités (touchant les tissus hématopoïétiques, hépatiques, rénaux, utérins et vésicaux), non constatées dans le lot témoin, et une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes ont été constatées. Des atteintes hépatiques et hématologiques non tumorales ont été relevées au cours de ces expériences.

  Toutefois, aucune conclusion ne peut être faite à partir de ces résultats compte tenu des protocoles inappropriés employés (peu d'animaux, une seule dose ou manque d'évaluation statistique).

  Effets sur la reproduction [28]

  Le propan-1-ol atteint la fertilité des rats mâles uniquement aux fortes concentrations et de manière réversible ; de même, les effets sur le développement ne sont observés que pour des fortes concentrations, toxiques pour les mères. Par voie orale, l’exposition post-natale à de fortes doses semble à l’origine d’une microcéphalie chez le raton.

  Fertilité

  Chez des rats mâles exposés 7 h/j pendant six semaines à une concentration de 7000 ppm de propan-1-ol (soit 15220 mg/m³), quelques signes d'un effet possible sur la fonction de reproduction après accouplement avec des femelles non exposées sont relevés (seules 12 % des femelles sont gestantes). Cependant, après une période d’observation de 15 semaines après l’arrêt de l’exposition, une réversibilité de l’infertilité est notée parmi les mâles testés : tous les accouplements ont donné naissance à des portées viables. Aucun effet n'est noté à la dose de 3500 ppm (soit 8610 mg/m³) [29].

  Développement

  Après exposition de rates gravides au propan-1-ol, de J1 à J20 à 3500 et 7000 ppm (8610 et 15220 mg/m³, 7 h/j), la croissance pondérale des femelles est affectée à la plus forte concentration. Aucune anomalie comportementale (tests d’anxiété, de la fonction locomotrice et conditionnement d’évitement) n’est constatée parmi les descendants de rates exposées pendant leur gestation à cette concentration [29].

  Lorsque la concentration atteint 10000 ppm (dans les mêmes conditions expérimentales), les effets suivants sont rapportés : résorption totale de tous les embryons dans 3 des 15 portées, augmentation significative du nombre de résorptions par portée, diminution du poids des fœtus (dès 7000 ppm), augmentation de l’incidence des malformations externes (syndactylie, absence ou taille réduite de la queue) ou internes (squelettiques et viscérales au niveau de l’appareil urinaire et cardiovasculaire). L’augmentation du nombre de malformations squelettiques (principalement au niveau des vertèbres cervicales) est observée dès 7000 ppm [29].

  Concernant les effets du propan-1-ol sur le développement cérébral, des signes de dépression du système nerveux central pendant l'administration et un syndrome de sevrage à la cessation du traitement sont rapportés chez des ratons exposés pendant 5 à 8 jours à des doses orales de 3000 à 7500 mg/kg/j. Le cerveau de ces rats, examiné à l'âge de 18 jours, présente une réduction de poids (microcéphalie), tant en valeur absolue qu'en valeur relative, avec diminution de la teneur en ADN et réduction localisée des taux de cholestérol et de protéines [14].

• Toxicité sur l’Homme [1, 2, 8]

  L’ingestion de propan-1-ol peut entrainer une irritation digestive et une dépression du système nerveux central (SNC). L'inhalation de vapeurs peut provoquer une irritation oculaire, nasale et des voies respiratoires. Selon la concentration, des nausées et une atteinte du SNC sont possibles. Localement, c’est un irritant pour la peau et les muqueuses oculaires. Des manifestations cutanées sont possibles lors de contacts cutanés répétés. Aucune donnée n’existe sur les effets chroniques systémiques, mutagènes, cancérogènes ou sur la reproduction.

  Toxicité aiguë

  L'ingestion de propan-1-ol serait responsable d'un effet irritant digestif avec nausées, vomissements, douleurs digestives, diarrhées et d'un effet dépresseur du système nerveux central, sans stimulation préalable contrairement à l'éthanol.

  Sous forme de vapeurs, le propan-1-ol provoque une irri­tation des yeux, du nez et de la gorge. Le seuil d'irritation serait d'environ 400 ppm pour une exposition de 3 à 5 minutes chez des sujets sains et inaccoutumés.

  En cas d'inhalation de concentrations atmosphériques plus importantes, il peut apparaître des nausées, des ver­tiges, des céphalées et, au maximum, des effets dépresseurs du système nerveux central.

  Localement, le propan-1-ol provoque une irritation cutanée en application prolongée sur la peau et il peut être responsable d'une conjonctivite avec ulcérations cornéennes en cas de projection oculaire.

  Toxicité chronique

  Aucun effet systémique n'est décrit en cas d'exposition chronique au propan-1-ol.

  Des dermatoses de contact à type de peau sèche et cre­vassée sont possibles. Un seul cas de réaction positive au patch test a été publié chez une personne sensibilisée au propan-2-ol, au butan-1-ol et au butan-2-ol, suggérant une sensibilisation croisée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal