Nitrométhane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Le nitrométhane est principalement absorbé par voie orale et par inhalation ; l’absorption percutanée est négligeable. Il est ensuite métabolisé en formaldéhyde et nitrate, avant d’être éliminé dans l’air exhalé, de faibles quantités étant excrétées via les urines et les fèces. À la suite d’une exposi­tion par inhalation, il est retrouvé dans le foie.

  Chez l'animal

  Chez le rat, le nitrométhane est principalement absorbé par les voies orale et respiratoire [9, 10]. Ainsi, entre 92 et 96 % d'une dose unique administrée par voie orale sont absorbés ; 9 % de la dose initiale sont distribués dans l'or­ganisme [11]. Une seule étude concernant l'absorption par voie cutanée du nitrométhane est disponible chez le singe : elle s'avère négligeable après application d'une solution contenant 5,5 % de nitrométhane, pendant 12 heures, sous pansement occlusif[2]. À la suite d'une exposition à 33 mg/m³ pendant 6 heures, le nitromé­thane est seulement détecté dans le foie des rats (IARC). In vitro, une faible proportion de nitrométhane est méta­bolisée en formaldéhyde et nitrate par les cytochromes P450 [2, 11]. La demi-vie d'élimination des nitroparaffines à chaîne courte est de l'ordre de 98 minutes, le nitromé­thane étant principalement exhalé (= 64 %) et, dans une moindre mesure, excrété via les urines et les fèces (= 19 % et 8,5 % de la radioactivité initiale administrée, respecti­vement) [11].

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Par voie orale et respiratoire, la toxicité aiguë du nitrométhane est faible : des atteintes neurologiques, hépatiques et rénales sont rapportées, dont la sévérité augmente avec la concentration. Par administration cutanée, aucun effet n’est rapporté. 

  Le nitrométhane provoque de légères irritations oculaires et respiratoires ; aucun potentiel sensibilisant n’est mis en évidence.

  Par inhalation, la CL50 du nitrométhane est supérieure à 12,75 mg/L (i.e. 5 110 ppm, rat, 1 heure, corps entier) : aucun décès n'est observé, les animaux présentant seule­ment un état de sédation modérée [11]. Lors d'exposition unique par inhalation sur plusieurs espèces, la concentra­tion de 1000 ppm n'entraîne aucune mortalité pendant 1 à 3 heures ; une concentration de 30 000 ppm est tolérée pendant 15 minutes à 2 heures selon l'espèce. Les signes observés sont essentiellement une irritation du tractus respiratoire ainsi que des troubles neurologiques (fai­blesse musculaire, coma, convulsions). Lors de l'examen histopathologique, des anomalies du foie (nécrose focale, infiltration graisseuse) sont observées et de façon plus discrète, au niveau du rein [5].

  Par voie orale, la DL50 est de 1478 mg/kg chez le rat. Lors de l'exposition, ataxie et convulsions sont rapportées ; les autopsies ont quant à elles révélé de sévères hémorragies intestinales [11].

  Par voie cutanée, aucun effet n'est observé chez les lapins exposés à 2 000 mg/kg, pendant 24 heures, sous panse­ment occlusif [11].

  Irritation, sensibilisation

  De légères irritations oculaire et respiratoire sont rappor­tées chez les rats exposés à des vapeurs de nitrométhane ; aucune irritation cutanée n'est observée [6]. Un test intra­dermique, réalisé chez le cobaye (test de maximisation), ne met en évidence aucun potentiel sensibilisant [2].

  Toxicité subchronique, chronique [12]

  Par inhalation, une exposition répétée au nitrométhane est à l’origine d’atteintes neurologique, hématologique, thyroïdienne, rénale et hépatique. Une atteinte hépatique est aussi rapportée à la suite d’ingestion de nitrométhane.

  À la suite d'une exposition à 94, 188, 375, 750 ou 1 500 ppm, pendant 16 jours, 6 h/j, 5 j/sem, aucune mor­talité n'est observée. Les rats exposés à la plus forte dose présentent une respiration rapide, une hyperactivité les premiers jours de l'exposition, suivie d'une hypoactivité et d'une perte de coordination des pattes arrière ; chez les souris, hypoactivité et respiration accélérée sont aussi observées. Le poids moyen du foie augmente dès 94 ppm. Une dégénérescence de l'épithélium olfactif est rapportée à partir de 375 ppm, chez tous les animaux. Les rats pré­sentent, en plus, une dégénérescence du nerf sciatique par atteinte de la gaine de myéline.

  Des rats et des souris ont été exposés aux mêmes concen­trations, pendant 13 semaines. Chez le rat, une anémie (hémolytique régénérative) dose dépendante est rappor­tée à partir de la plus faible dose, et elle est notée comme marquée à partir de 375 ppm. À partir de 188 ppm, une hyperplasie de la moelle osseuse est détectée chez les femelles ; chez les mâles, elle n'est observée qu'à partir de 750 ppm. Dans le sérum, les taux d'hormones thyroï­diennes (triiodothyronine, thyroxine et thyroxine libre) diminuent à partir de 750 ppm chez les rats mâles ; les effets thyroïdiens sont plus marqués chez les lapins expo­sés à 750 ppm, 5 j/sem, pendant 24 semaines [13]. Une dégénérescence des nerfs sciatiques et de la moelle épi­nière, dans la région lombaire, est rapportée à partir de 375 ppm ; aux deux plus fortes doses, la force de préhen­sion des animaux diminue.

  Chez les souris, une augmentation du poids relatif des reins est rapportée chez les femelles exposées aux deux plus fortes doses et chez les mâles pour toutes les doses ; le poids du foie est aussi augmenté, mais seulement chez les mâles, à partir de 375 ppm. Une hématopoïèse extra­médullaire splénique est observée chez toutes les souris exposées à 1 500 ppm, conséquence de l'anémie.

  Chez les deux espèces, une dégénérescence de l'épithé­lium olfactif est observée dans les cavités nasales, à partir de 188 ppm pour les femelles et 375 ppm pour les mâles.

  Par voie orale, une seule étude mentionne succinctement des atteintes hépatiques chez le rat et le lapin, exposés via l'eau de boisson à 23,5 mg/kg pc/j de nitrométhane, pendant 2 mois [10].

  Effets génotoxiques [2, 11]

  Selon les données disponibles, le nitrométhane n’est pas génotoxique.

  In vitro, aucune mutation génique ou aberration chromo­somique ni aucun échange de chromatides sœurs n'est observé, avec ou sans activation métabolique. Un essai de transformation cellulaire, sur cellules embryonnaires de hamster, présente des résultats positifs uniquement aux 2 plus fortes doses testées, 4000 et 5000 pg/mL [12]. In vivo, à la suite d'une exposition au nitrométhane pendant 13 semaines (jusqu'à 1500 ppm), la fréquence de micro­noyaux reste inchangée dans les érythrocytes des souris.

  Effets cancérogènes [13]

  Chez les souris exposées par inhalation, la fréquence des tumeurs de la glande de Harder et des tumeurs pulmo­naires est augmentée ; chez les femelles, des adénomes hépatocellulaires sont aussi observés. Chez le rat, seules des tumeurs de la glande mammaire sont rapportées chez les femelles.

  Aucun effet néoplasique ou non néoplasique n'est rap­porté chez des rats exposés à 100 ou 200 ppm (7 h/j, 5 j/ sem pendant 2 ans)[14].

  Chez les souris exposées à 188, 375 ou 750 ppm, la fré­quence des adénomes/carcinomes de la glande de Harder augmente avec la dose d'exposition et est significative­ment supérieure chez les mâles et femelles exposés à 375 et 750 ppm. Il en est de même pour les adénomes et adénomes/carcinomes broncho-alvéolaires, observés chez les femelles à partir de 375 ppm et chez les mâles, à la plus forte concentration d'exposition. Une augmen­tation significative de la fréquence des adénomes et des adénomes/carcinomes hépatocellulaires est également observée chez les femelles exposées à 188 et 750 ppm, mais pas à 375 ppm.

  À la suite d'une exposition à 94, 188 ou 375 ppm de nitrométhane 6 h/j, 5 j/sem, pendant 103 semaines, la fréquence des fibroadénomes et la fréquence combinée des fibroadénomes, adénomes et carcinomes de la glande mammaire sont augmentées chez les rats femelles exposées à 188 et 375 ppm. Aucun effet néoplasique n'est rap­porté chez les mâles.

  

  Effets sur la reproduction [13]

  Une diminution de la motilité spermatique est observée chez les rats et souris mâles. Chez les souris femelles, un allongement de l’œstrus est mis en évidence ; chez les mâles, le poids moyen des testicules et de l’épididyme est diminué. Au niveau développement, aucune donnée n’est disponible.

  Des souris et des rats ont été exposés pendant 13 semaines à 94, 188, 375, 750 ou 1 500 ppm de vapeurs de nitrométhane, 6 h/j, 5 j/sem. Aucun effet histopathologique n'est rapporté au niveau des organes reproducteurs des deux espèces. À partir 375 ppm, les souris mâles présentent une baisse de la motilité spermatique, et les femelles, un allongement de l'œstrus ; chez les rats, la baisse de motilité spermatique apparaît à la dose supérieure, soit 750 ppm, accompagnée d'une diminution du poids des testicules et de l'épididyme à la dose de 1500 ppm, dose qui provoque également une toxicité systémique maternelle.

• Toxicité sur l’Homme

  Les données sur la toxicité du nitrométhane sont très limitées. Les vapeurs sont irritantes pour les muqueuses respiratoires et oculaires et entraînent une dépression du système nerveux central en cas de forte exposition. Les contacts prolongé et/ou répété avec la peau entraînent des dermites d’irritation. De rares cas de sensibilisation cuta­née ont été rapportés.

  Toxicité aiguë [5, 6]

  L'exposition aux vapeurs de nitrométhane entraîne des signes d'irritation des muqueuses respiratoires et oculaires, ainsi qu'un effet narcotique en cas d'exposition importante.

  Un cas de méthémoglobinémie sévère associée à une hémolyse a été rapporté chez un homme exposé massive­ment au nitrométhane et à la nitrocellulose dans le cadre d'une activité de modélisme (collage et vernissage d'une maquette d'avion dans une cave mal ventilée). Du fait de l'exposition concomitante à la nitrocellulose, il est impos­sible de déterminer la responsabilité du nitrométhane dans les effets observés.

  Des signes d'irritation cutanée peuvent survenir en cas de contact prolongé du nitrométhane avec la peau.

  Quatre cas d'eczéma des mains, documentés par des tests épicutanés positifs, ont été rapportés chez des ouvrières manipulant un adhésif à base de nitrométhane.

  Aucun cas de sensibilisation respiratoire n'a été publié à ce jour.

  Toxicité chronique [5, 6]

  Le contact cutané répété peut entraîner des dermatoses par effet dégraissant.

  Deux cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des travailleurs exposés au nitrométhane pendant 4 à 6 semaines à des concentrations comprises entre 10 et 20 ppm (concentrations pondérées sur 8 heures de travail) lors du nettoyage de systèmes d'éclairage. Cependant, la responsabilité du nitrométhane dans la survenue de cette neuropathie ne peut être affirmée en raison de l'existence de co-expositions.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal