Aminotriazole

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [4, 7-9]

  Chez l’animal, l’aminotriazole est rapidement et complètement absorbé par voie orale. Il est rapidement éliminé, essentiellement sous forme inchangée et faiblement de métabolites, principalement dans les urines mais aussi via les fèces. Il existe un passage transplacentaire et méningé. Chez l’homme, les données indiquent également une élimination rapide sous forme inchangée, essentiellement urinaire.

  Chez l'animal

  Chez le rat, l’absorption orale est rapide, complète (70 - ­95 %) sans évidence d’accumulation. 48 heures après l’ad­ministration, les résidus encore présents dans les tissus représentent moins de 3 % de la dose, essentiellement localisés dans le foie.

  Environ 90 % de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures, via l’urine (87 % de la dose), les fèces (moins de 6 % de la dose) et sous forme de métabolites volatils (0,1 %), du composé parent (50 - 60 %) et de la triazolylalanine. Trois métabolites mineurs ainsi que des traces d’a­cide mercapturique sont également retrouvés.

  L’aminotriazole passe les barrières méningée et placen­taire.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [4, 6]

  L’aminotriazole présente une faible toxicité aigüe. Il est très légérement irritant et sensibilisant chez l'animal.

  L’aminotriazole présente une faible toxicité aiguë : chez le rat, la DL50 par voie orale est supérieure à 5000 mg/kg ; par voie cutanée, la DL50 est supérieure à 2500 mg/kg. À des doses plus élevées (> 1000 mg/kg), on a observé des troubles ventilatoires, des spasmes cloniques et un coma précédant la mort des animaux.

  Par inhalation, la CL50 est supérieure à 0,439 mg/l pour une exposition de 4 heures (concentration maximale obtenue).

  Irritation

  L’aminotriazole est légèrement irritant pour les yeux et la peau du lapin.

  Sensibilisation

  Un potentiel sensibilisant modéré a été mis en évidence dans certaines études sur le cochon d’Inde (test de Magnusson et Kligman).

  Toxicité subchronique, chronique [3, 4, 6, 8, 10, 11]

  La thyroïde est le principal organe cible : une hypertrophie thyroïdienne est observée par voie orale chez le rat, la souris et le chien, mais pas chez le hamster syrien ou le lapin. Dans certaines études, cet effet était réversible à l’arrêt de l’exposition. Des effets hématologiques et oculaires sont observés chez le lapin.

  Etudes à court terme

  De nombreuses études à court terme chez le rat ont mon­tré que l’aminotriazole, administré via l’eau de boisson ou via l’alimentation, peut provoquer des diminutions de gain de poids corporel et des augmentations du poids de la thyroïde, en relation avec des perturbations de la fonc­tion thyroïdienne.

  À partir de la dose de 100 mg/kg de nourriture adminis­trée pendant 28 jours chez le rat, l’aminotriazole inhibe rapidement la synthèse des hormones T3 et T4; le retour à la normale est observé dans les 3 semaines suivant l’arrêt du traitement. La dose sans effet est de 2 mg/kg de nourriture.

  L’inhalation de 4 mg d’aminotriazole par litre d’air, deux heures par jour pendant 10 semaines, entraîne chez le lapin l’apparition d’anomalies hématologiques telles qu’anémie, lymphopénie et neutropénie.

  Une étude chez le lapin jeune a mis en évidence le déve­loppement d’une cataracte bilatérale qui semble liée à la formation locale de radicaux libres due à une inhibition des catalases et superoxyde dismutase [14].

  In vitro, l’aminotriazole est capable de transformer l’oxyhémoglobine en méthémoglobine; ce phénomène n’est pas retrouvé in vivo.

  Etudes à long therme

  L’administration d’aminotriazole à long terme entraîne chez la souris une hyperplasie réversible de la thyroïde à la dose la plus forte (1000 mg/kg de nourriture). Chez le rat, elle s’accompagne d’une dysplasie de la thyroïde et d’une diminution de la fixation d’iode.

  Au cours de ces administrations à long terme, une période de latence de quelques jours précède l’augmentation rapide de la TSH, concomitante de l’hyperplasie et de l’hy­pertrophie de la thyroïde; ces effets atteignent un maxi­mum puis un plateau au bout de 3-4 mois.

  Le mécanisme responsable de la toxicité sur la thyroïde relève d’une inhibition de l’activité thyroïdienne.

  Des études in vitro ont montré que l’aminotriazole inhi­bait l’activité catalase de divers tissus (thyroïde, foie, reins, épithélium, oeil et globules rouges) ainsi que la peroxy­dase de la thyroïde et du foie.

  Ces effets sont probablement à l’origine des goitres thy­roïdiens avec augmentation du volume de la thyroïde, hyperplasie glandulaire histologique et perturbations de la fonction thyroïdienne (diminution de la fixation de l’iode par la thyroïde, diminution des taux sériques de T3 et de T4).

  Chez la souris, on observe également une hypertrophie hépatique avec cirrhose et chez le lapin des anomalies hématologiques.

  Effets génotoxiques [5, 7]

  L’aminotriazole induit quelques effets génotoxiques inconstants in vitro mais aucune anomalie in vivo (cellules somatiques ou germinales).

  In vitro, les tests de mutation génique ponctuelle chez les bactéries (Salmonella typhimurium, Bacillus subtilis ou Escherichia coli) sont de façon générale négatifs. Par contre, dans les tests de mutation génique in vitro sur cel­lules de rongeurs, des résultats positifs et négatifs ont été rapportés. L’aminotriazole induit la transformation de cel­lules embryonnaires chez le hamster syrien, et augmente la fréquence des échanges de chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois. Certains essais montrent l’induction d’une réparation de l’ADN.

  In vivo, il ne provoque aucune anomalie dans des essais sur cellules somatiques ou germinales : test du micro­noyau, essai de dominance létale, mutations récessives liées au sexe ou recherche d’anomalies sur les spermato­zoïdes.

  Effets cancérogènes [4, 6, 7, 12]

  Aucun effet cancérogène n’est observé chez le hamster ou le chien (étude à 1 an); par contre, l’aminotriazole induit des tumeurs de la thyroïde chez la souris et le rat. L’Union européenne n’a pas classé cette substance comme cancéro­gène; le CIRC a classé l’aminotriazole dans le groupe 3 des substances inclassables quant à leur cancérogénicité pour l’homme.

  Chez le rat, des carcinomes et des adénomes folliculaires de la thyroïde sont observés chez les deux sexes, ainsi qu’une augmentation marginale de la fréquence des adé­nomes hypophysaires chez les femelles (aux doses les plus fortes).

  Chez la souris on décrit, en plus des tumeurs folliculaires de la thyroïde, des tumeurs hépatocellulaires (carcinomes hépato-cellulaires, hépatocholangiomes).

  Le mécanisme de formation des tumeurs de la thyroïde n’est pas génotoxique; l’effet anti-thyroïdien semble être lié à l’inhibition de la peroxydase de la thyroïde, supposée catalyser la fixation de l’iode sur la thyroglobuline et la tyrosine, pour former les hormones thyroïdiennes T3 et T4. Les rats traités par l’aminotriazole présentent un faible niveau sérique de T4 etT3, avec une augmentation paral­lèle de la TSH, entraînant une augmentation du poids de la thyroïde et du nombre des cellules folliculaires (associée à une augmentation de l’activité mitotique), évoluant vers la malignité.

  Il faut noter que la cancérisation peut être prévenue, au moins partiellement, par administration d’hormone thy­roïdienne ou par hypophysectomie, ces deux procédures conduisant à une diminution du niveau de la TSH.

  Effets sur la reproduction

  Des effets sur la fertilité sont décrits chez le rat. Des effets fœtotoxiques (lapin, souris) et tératogènes (poule) sont également rapportés.

  Fertilité

  Dans une étude sur 2 générations chez le rat, les plus for­tes doses de 5,9 mg/kg/j (mâles) ou de 7,8 mg/kg/j (femel­les) dans la génération F0 et portées à 12 mg/kg/j (mâles) ou 15,64 mg/kg/j (femelles), provoquent une toxicité parentale sévère (dont mortalité, signes cliniques, aug­mentations du poids de la thyroïde et de l’hypophyse et modifications histopathologiques) responsable de la modification de certains paramètres de la reproduction (indices d’accouplement et de fertilité, augmentation de la durée de la gestation, taux d’implantation faible en F0 et F1, survie prénatale diminuée en F2, diminution de la taille des portées, du poids des petits et de la viabilité). La dose de 0,9 mg/kg/j est considérée comme la dose sans effet pour la reproduction.

  Développement

  L’administration de 80 mg/kg/j (plus forte dose testée) d’aminotriazole chez le lapin, du 6^e au 18^e jour de la gesta­tion, entraîne une diminution de la consommation ali­mentaire, une augmentation de la créatine kinase, une diminution du taux des hormones thyroïdiennes T3 et T4 ainsi qu’une hypertrophie folliculaire de la thyroïde. Chez les petits, le poids moyen des portées est diminué et une augmentation des variations du squelette (fusion des ster- nèbres) est notée ; il n’a pas été observé d’effet tératogène. La dose sans effet materno-toxique est de 5 mg/kg/j.

  L’injection de 20 à 40 mg d’aminotriazole dans le sac vitel­lin d’œufs de poules, pendant leur incubation, provoque des malformations du bec et des tibias.

  L’administration sous-cutanée de 215 mg/kg et de 464 mg/kg du 6^e au 14^e jour de gestation chez la souris a été à l’origine d’une mortalité fœtale élevée.

  Lors d’autres expériences, pratiquées chez la souris gra­vide, ces effets n’ont pas été retrouvés et il n’a pas été noté d’augmentation significative du nombre de malforma­tions par rapport aux témoins.

• Toxicité sur l’Homme [3, 6, 7, 12]

  Dans de rares cas d’intoxication aiguë par un mélange d’herbicide, des irritations digestives, cutanées ou respiratoires ont été décrites. Des effets sur la fixation de l’iode par la thyroïde sont observés par ingestion. Aucune donnée n’existe sur les effets mutagènes ou sur la reproduction et celles disponibles concernant les effets cancérogènes sont insuffisantes pour conclure.

  Toxicité aiguë, toxicité subaiguë

  Un cas unique de dermatite par contact a été rapporté avec l’aminotriazole (avec un patch test positif).

  Aucun signe clinique n’a été observé après une ingestion volontaire de 20 mg/kg d’un mélange d’aminotriazole et de diuron chez une femme.

  Une dose orale unique de 100 mg d’aminotriazole inhibe la fixation de l’iode 131 par la thyroïde pendant 24 heures chez le sujet sain et chez le sujet présentant une hyper­thyroïdie; avec une dose orale unique de 10 mg, seuls de légers effets sur la fixation de l’iode sont observés.

  Dans quelques rares cas d’intoxication aiguë impliquant généralement un mélange d’herbicides, on décrit princi­palement des signes d’irritation :

  • digestive (nausées, vomissements, douleurs abdomina­les, diarrhée), après ingestion ;
  • cutanée (érythème localisé aux points de contact), après exposition prolongée;
  • respiratoire (toux, crachats parfois sanglants), après inhalation massive [13].

  Dans le cadre de l’application de cet herbicide, une expo­sition par voie cutanée d’environ 340 mg/j d’aminotria­zole pendant 10 jours n’a pas entraîné de modification de la fonction thyroïdienne.

  Effets génotoxiques

  Il n’existe aucune donnée humaine publiée.

  Effets cancérogènes

  Une étude, portant sur la mortalité d’une petite cohorte de travailleurs ayant appliqué différents herbicides (2,4-D, 2,4,5-T, diuron, monuron) et de l’aminotriazole sur les voies ferrées en Suède, a montré une augmentation sta­tistiquement significative de cancers, tous sites confon­dus ainsi que des cancers du poumon, parmi les hommes exposés à la fois à l’aminotriazole et aux herbicides chlorophénoxy-, mais pas parmi ceux exposés seulement à l’aminotriazole.

  En 2001, le CIRC a placé l’aminotriazole dans le groupe 3 des agents non classés quant à leur potentiel cancérogène pour l’homme. L’effet cancérogène de l’aminotriazole sur la thyroïde, observé chez le rat, semble être la consé­quence d’une perturbation thyroïdehypophyse à laquelle l’homme est moins sensible [12].

  L’aminotriazole ne devrait donc pas induire de cancers de la thyroïde chez l’homme potentiellement exposé à des concentrations qui ne modifient pas l’homéostasie des hormones thyroïdiennes.

  Le rôle de la TSH dans la genèse des cancers de la thyroïde chez l’homme semble être différent de celui joué dans la survenue des cancers expérimentaux de la thyroïde chez le rat, du fait de l’absence de corrélation entre hypothyroï­die et cancer de la thyroïde dans les études épidémiolo­giques humaines.

  D’autre part, des données contradictoires sur la relation TSH élevée et cancer de la thyroïde chez l’homme ont été rapportées ; de même un goitre préexistant ou la présence de nodules augmentent le risque de cancer de la thyroïde.

  Effets sur la reproduction

  Il n’existe aucune donnée humaine publiée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal