Arsenic et composés minéraux

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [7]

  L’arsenic et ses composés inorganiques sont essentiellement absorbés par voie digestive, mais aussi par voie respiratoire et à un moindre degré par voie cutanée. Ils sont ensuite rapidement distribués dans l’organisme ; ils traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire. Ils sont éliminés principalement par voie urinaire, sous forme mono- et diméthylée ou inchangée.

  Chez l'animal

  Absorption

  Les études chez l’animal complètent celles réalisées chez l’Homme. L’absorption cutanée a été estimée entre 1 et 33 µg/cm²/h, suite à l’immersion de queues de rats dans une solution d’arséniate de sodium pendant une heure[43].

  L'arsenic est facilement absorbé par voie digestive (80 %), respiratoire et cutanée. Il est transporté dans le sang et distribué rapidement aux divers organes (pour les compo­sés trivalents, foie et rein surtout ; pour les pentavalents, répartition plus générale). Les composés traversent la bar­rière hématoméningée (sans se fixer durablement au cer­veau) et la barrière placentaire.

  Les composés trivalents sont transformés en composés pentavalents ; l'élimination se fait par le rein (90 % en 6 jours environ) surtout sous forme pentavalente mais éga­lement sous forme organique (méthylation). Poils et che­veux sont une autre voie d'élimination.

  L'arsenic intervient sur l'organisme en modifiant de nom­breux systèmes enzymatiques et en perturbant la syn­thèse de certaines protéines ou nucléoprotéines.

  Distribution

  Si, pendant les premières heures, les plus fortes concentrations sont retrou­vées dans le foie et les reins, la distribution est ensuite relativement uniforme chez la plupart des espèces animales, à l’exception du rat (80 % du produit dans les érythrocytes). La fixation à l’hémoglobine varie selon les composés de l’arsenic : 82 % pour l'acide diméthylarsinieux (DMA ^III), 48 % pour l'acide monométhylarsonieux (MMA ^III) et seulement 4,5 % pour l’arsenic inorganique trivalent [44].

  Métabolisme

  Les niveaux de méthylation des métabolites de l’arsenic et leurs proportions respectives varient d’une espèce animale à l’autre et ne sont pas directement transposables à l’homme. Les différents métabolites pouvant être rencontrés sont : l'acide monométhylarsonieux (MMA^III), l'acide monométhylarsonique (MMA^V), l'acide diméthylarsinieux (DMA^III) et l'acide diméthylarsinique (DMA^V).

  Excrétion

  L’arsenic est rapidement éliminé des organismes. Chez le rat et le hamster, suite à une instillation intra-trachéale, une demi-vie de 1 jour a été déterminée pour l’arséniate et l’arsénite [45, 46]. Chez le rat, l’élimination du trioxyde de diarsenic serait biphasique, avec 95 % éliminés avec une clairance pulmonaire de 29 minutes et le reste de l’arsenic excrété avec une clairance pulmonaire de 75 jours [45].

  Une élimination par la bile a été observée chez les rongeurs et passe par la conjugaison au glutathion : chez le rat, ces métabolites sont détectés dans la bile 18 à 20 minutes après l’exposition par voie orale à 5 mg/kg d’arsénite de sodium [47].

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage de l'arsenic inorganique et des dérivés mono- et diméthylés urinaires en fin de poste et fin de semaine de travail est préconisé pour la surveillance biologique de l’exposition. Bien corrélé à l'intensité de l'exposition, il reflète l'exposition de la semaine à l'arsenic ou à ses composés inorganiques.

  Le dosage de l'arsenic total urinaire n'est pas recommandé car il comprend la fraction d'arsenic organique liée principalement à la consommation de produits de la mer (poissons, crustacés). Ces derniers sont riches en dérivés organiques triméthylés de l'arsenic, principalement arsénobétaïne et arsénocholine, qui peuvent être partiellement déméthylés et influencer le dosage de la somme de l'arsenic inorganique, de l'acide monométhylarsonique et de l'acide diméthylarsinique urinaires. Par conséquent, pour interpréter au mieux les résultats des dosages urinaires, il est conseillé d'éviter la consommation de produits de la mer dans les 48 à 72 heures précédant le prélèvement.

  Pour limiter le risque de contamination de l’échantillon, le prélèvement doit être réalisé en dehors des locaux de travail, si possible après une douche et au minimum après lavage des mains.

  Le dosage de l'arsenic sanguin ou plasmatique est peu utilisé en milieu professionnel (en dehors des situations d'intoxication aiguë). Il est le reflet de l'exposition récente. Sa corrélation avec l'intensité de l'exposition n'est pas clairement établie.

  Des valeurs biologiques d’interprétation (VBI) professionnelles et issues de la population générale sont proposées par différents organismes pour la somme de l'arsenic inorganique, de l'acide monométhylarsonique et de l'acide diméthylarsinique urinaires.

• Mode d'actions [7]

  Les composés trivalents de l’arsenic sont considérés comme plus toxiques que les pentavalents.

  L'arsenic intervient sur l'organisme en modifiant de nom­breux systèmes enzymatiques et en perturbant la syn­thèse de certaines protéines ou nucléoprotéines.

• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [48]

  Les troubles gastro-intestinaux et neurologiques observés chez l'animal sont comparables à ceux constatés chez l'homme et ne seront pas développés dans ce paragraphe. Le potentiel irritant/corrosif est variable selon les composés.

  Par voie orale, les DL50 sont très variables pour les différents com­posés de l'arsenic :

  • composés pentavalents
    • Pentaoxyde d’arsenic : 8 mg/kg pc chez le rat et 55 mg/kg pc chez la souris,
    • Acide arsénique : de 48 à 100 mg/kg pc (souris),

  Des effets toxiques gastro-intestinaux (diarrhée) et, à forte dose, une ataxie et des convulsions sont observés [48].

   

  • composés trivalents
    • pour le trioxyde de diarsenic, 20 mg/kg chez le rat et entre 34 et 50 mg/kg chez la souris,
    • pour l’arsénite de sodium, 42 mg/kg pc chez le rat,

  Des convulsions, vomissements , hémorragie gastro-intestinale sont observés [48].

   

  Chez le rat, l’arsénite de sodium est toxique par voie percutanée (DL50 = 150 mg/kg pour un contact de 24 heures sous pansement occlusif). Chez le lapin, une DL50 de 1750 mg/kg pc a été déterminée pour une solution aqueuse d’acide arsénique à 75 % : à l’autopsie, des lésions cutanées, pulmonaires et gastro-intestinales ont été observées [5].

  Une DL50 de 18,9 mg As/kg a été déterminée pour le trioxyde de diarsenic, suite à des instillations intra-trachéales chez le rat, sans aucun détail supplémentaire [49]. Des rats femelles ont été exposés à du trioxyde de diarsenic pendant 6 heures (25-50-100-150 ou 200 mg/m³). Aucune mortalité n’est observée à 25 et 50 mg/m³ ; à la dose suivante, tous les animaux étaient morts ou ont été sacrifiés [50].

   

  Irritation, sensibilisation [48]

  Les composés inorganiques de l’arsenic sont plus ou moins irritants ou corrosifs pour les yeux, la bouche, la gorge et les muqueuses gastro-intestinales.

  Concernant le trioxyde de diarsenic, sa diffusion à travers la peau, et donc son action systémique, sont favorisées par sa causticité qui entraîne des lésions préalables de la barrière cutanée. Le trioxyde de diarsenic est très irritant pour les voies aériennes supérieures.

  Par voie cutanée, des irritations ont été rapportées chez la souris, suite à des expositions à de l’arsénite de sodium (2,5 mg As/kg) [51].

   

  En revanche, aucun effet n’est retrouvé chez le cobaye suite à une exposition à des solutions aqueuses contenant 4000 mg As/L sous forme d’arséniate [52]. Chez le lapin, l’application cutanée d’une solution aqueuse d’acide arsénique à 75 % est à l’origine de nécrose, ou d’érythème et œdème sévères : 100 % des animaux meurent dans les 24 heures suivant l’exposition [48]. Des effets corrosifs sont aussi rapportés au niveau oculaire. Le pentoxyde d’arsenic est à l’origine d’une irritation oculaire et, au niveau cutané, d’un érythème, ces effets étant exacerbés en présence d’humidité ou de sueur.

  L’application cutanée d’acide monométhylarsonique chez le lapin induit une irritation modérée [53].

  Toxicité subchronique, chronique

  Les troubles observés chez l'animal, suite à l’exposition à l’arsenic ou ses dérivés inorganiques, autres que ototoxiques, sont comparables à ceux qui ont été constatés chez l'homme et ne seront pas développés dans ce paragraphe.

  Effets ototoxiques

  Chez la souris, l’administration d’arsénite de sodium (22,5 mg/L dans l’eau de boisson pendant 2 mois) entraine une élévation du seuil auditif et de la concentration en arsenic dans les liquides de l’oreille interne. Une expérimentation ex vivo a ensuite été réalisée pour déterminer l’origine de ces pertes : des lésions du ganglion spiral et des fibres auditives sont observées suite à l’exposition de l’organe de Corti en culture à 0,3 µg/mL d’arsenic pendant 48 à 72 heures[54]. L’Union européenne a classé en 2009 l’arsenic dans les composés avec de bonnes preuves d’ototoxicité [55, 56].

  Effets génotoxiques [8]

  In vitro, la majorité des tests de mutation génique, réalisés notamment sur bactéries, donne des résultats négatifs, contrairement aux tests réalisés sur cellules de mammifères qui mettent en évidence des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides sœurs ou des micronoyaux. In vivo, les composés trivalents et pentavalents de l’arsenic sont clastogènes par inhalation et par voie orale.

  In vitro

  Quasiment tous les tests de mutation génique réalisés sur bactéries, avec des composés inorganiques de l’arsenic trivalents et pentavalents, sont négatifs (sans activation métabolique). Ces mêmes tests, réalisés sur des cellules de mammifères en culture donnent aussi des résultats négatifs avec certains composés trivalents (trioxyde de diarsenic et arsénite de sodium ; cellules ovariennes, cellules embryonnaires et cellules V 79 de hamster) et pentavalents (cellules de lymphomes de souris, cellules embryonnaires de hamster - SHE).

  En revanche, ces composés induisent des aberrations chromosomiques (surtout des coupures de chromatides), des micronoyaux et des échanges de chromatides sœurs dans de nombreux types cellulaires de mammi­fères (lymphocytes, leucocytes et fibroblastes humains, fibroblastes pulmonaires et cellules ovariennes de hamster chinois, cellules d’embryon de hamster syrien).

   

  In vivo[7]

  Par voie orale, la majorité des tests réalisés donne des résultats positifs : les composés inorganiques de l’arsenic induisent des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides sœurs et des micronoyaux dans de nombreux systèmes (lymphocytes ou cellules épithéliales humaines, cellules de la moelle osseuse de souris et de rats). Ainsi, des cassures à l’ADN sont rapportées, pour le trioxyde de diarsenic, dans un test des comètes réalisé chez la souris (unique dose orale de 0,13-0,27-0,54-1,08-2,15-4,30 ou 6,45 mg/kg pc) : une augmentation dose dépendante de la longueur des queues est mesurée à 24 et 48 heures dans les leucocytes (baisse à 72 h, traduisant un début de réparation) [57]. De même, une augmentation dose dépendante des micronoyaux a été rapportée dans les cellules de moelle osseuse de souris, suite à des injections intra-péritonéales d’arsénite de sodium (0,5-2,5-5 ou 10 mg/kg pc) [58].

  Par inhalation, l’incidence des aberrations chromosomiques est légèrement augmentée dans les cellules hépatiques de fœtus de souris gestantes, exposées à 22 mg As/m³ sous forme de trioxyde de diarsenic, du 9^ème au 12^ème jour de gestation[59].

  Effets cancérogènes [60]

  Les composés inorganiques de l’arsenic sont principalement à l’origine de tumeurs pulmonaires, quelle que soit la voie d’administration. L’arsenic est considéré comme un cancérogène transplacentaire ; ses composés possèdent des potentiels d’initiation, de promotion et de co-cancérogénicité.

  Composés trivalents

  Chez des souris gestantes exposées à de l’arsénite de sodium par voie orale, des tumeurs des poumons, du foie, des ovaires et des glandes surrénales sont observées chez les nouveau-nés, et plus rarement au niveau de l’utérus (une seule étude).

  Le trioxyde de diarsenic induit :

  • des adénomes, des lésions adénomatoïdes et des papillomes pulmonaires chez le hamster (instillation) ;
  • des adénocarcinomes de l’estomac chez le rat (voie orale) ;
  • des tumeurs pulmonaires chez les nouveau-nés, suite à une exposition maternelle pré et post-natale chez la souris (injections sous-cutanées).

   

  Composés pentavalents

  L’incidence des tumeurs pulmonaires est augmentée chez la souris (voie orale, arséniate de sodium) et chez le hamster (voie orale ou instillation intra-trachéale, arséniate de calcium).

  L’acide diméthylarsinique (DMA^V) induit des tumeurs pulmonaires chez la souris (voie orale), des carcinomes et des papillomes de la vessie chez le rat (voie orale). A contrario, des expositions chroniques à l’acide monométhylarsonique (MMA^V) n’induisent aucune tumeur chez le rat ou la souris.

  Plusieurs études ont par ailleurs mis en évidence le potentiel initiateur, promoteur ou co-cancérogène des composés inorganiques de l’arsenic et du DMA^V au niveau de nombreux organes (vessie, peau, appareil reproducteur féminin, foie, poumons, reins ou thyroïde), suite à des expositions via l’eau de boisson ou transplacentaire.

  Effets sur la reproduction [61]

  Par voie orale, des effets sur les systèmes reproducteurs masculin et féminin ont récemment été mis en évidence. Les composés arsenicaux traversent la barrière placentaire chez l'animal.

  Des effets tératogènes ont été rapportés, notamment des anomalies du tube neural, des anomalies squelettiques ainsi que des changements pulmonaires (morphologie et fonction), suite à des expositions in utero et via le lait maternel à l’arsénite de sodium. Par inhalation, des effets sur le développement ont été mis en évidence (pertes post-implantatoires et diminution du nombre de fœtus viables) mais en présence d’une toxicité maternelle sévère.

  Fertilité [62]

  Par voie orale, plusieurs études ont mis en évidence des effets sur les systèmes reproducteurs masculin (diminution du poids des testicules, de la spermatogenèse, de la motilité des spermatozoïdes, de la fertilité, changements histopathologiques au niveau des testicules et des épididymes) [63, 64, 65] et féminin (diminution du poids et de la taille de l’utérus, baisse des taux d’hormones – œstradiol, progestérone, FSH, LH – changements histopathologiques de l’utérus) [66, 67].

  Chez les mâles, la plus faible dose entraînant des effets sur la reproduction est de 0,102 mg/L d’arsenic. Des rats ont été exposés à de l’eau contaminée en arsenic, pendant une à trois semaines : le poids des testicules était diminué de 10 à 28 %, le nombre de spermatozoïdes de 20 à 57 %, la motilité de 26 à 58 %. L’atrophie des testicules est liée à la dégénérescence des cellules de Leydig et germinales [65].

  Chez les femelles, les effets sont observés à partir de 4 mg/L d’arsénite de sodium (rats, eau de boisson pendant 28 jours) et consistent en une diminution du poids moyen de l’utérus de 39 %, avec modifications histopathologiques [67]. Par gavage, les effets sont observés à 10 mg/kg d’arsénite de sodium (femelles rats immatures, traitement à partir du 12^e jour post natal) : délai d'apparition de la puberté retardé d'environ 2 jours et modifications de la morphologie de la glande mammaire [68].

  Par inhalation, des rats femelles ont été exposés à du trioxyde de diarsenic sans aucun effet sur les délais d’accouplement, le pourcentage d’accouplement ou l’indice de fertilité (de 0,2 à 8 mg As/m³, 6 h/j, 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au 19^e jour de gestation) [50].

  Développement [62]

  Chez la souris, des effets sur le développement ont été rapportés, notamment des anomalies du tube neural, des anomalies squelettiques et des diminutions de la fonction pulmonaire, suite à des expositions in utero et via le lait maternel à l’arsénite de sodium.

  L'incidence d'anomalies du tube neural (exencéphalie) augmente en fonction de la dose chez des nouveau-nés dont les mères ont été exposées par gavage à 4,8–14,4 mg/kg d’arsénite de sodium, aux 7^e et 8^e jour de gestation. De même, les animaux présentaient des anomalies squelettiques axiales (sternèbres, côtes, vertèbres, os crâniens) [69].

  Une administration orale unique de 20 mg/kg d’arsénite de sodium à la souris ou au hamster entre le 8^e et le 12^e jour de gestation est sans effet ; la dose de 40 mg/kg pro­voque des effets fœtotoxiques (réduction du poids, mor­talité) et une faible incidence d’effets tératogènes (notamment exencéphalie et anomalies faciales), associés à une toxicité sévère chez les mères.

  L'exposition gestationnelle et précoce à l'arsenic dans l'eau potable altère la fonction pulmonaire et sa morphologie. Une réactivité accrue des voies respiratoires a été rapportée suite à une exposition pendant la gestation à des concentrations en arsénite de sodium, dans l’eau potable, de 50 à 100 μg/L ; à la plus forte dose, une augmentation des muscles lisses et du collagène entourant les voies respiratoires a également été observée [70]. Une autre étude rapporte une diminution du volume thoracique, du nombre d'alvéoles et de la surface alvéolaire chez des souris exposées à 100 μg/L d'arsénite de sodium dans l'eau potable pendant la gestation [71, 72].

  Par inhalation, une augmentation importante des pertes post-implantatoires, et donc une diminution du nombre de fœtus viables par portée, a été rapportée suite à une exposition à 20 mg/m³ de trioxyde de diarsenic, concentration à l’origine d’une mortalité maternelle élevée (rats, 6 h/j, 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au 19^e jour de gestation). Des rats femelles ont ensuite été exposés à des concentrations plus faibles comprises entre 0,2 à 8 mg As/m³ dans les mêmes conditions expérimentales. Aucune modification n’est mesurée concernant les résorptions fœtales, la mortalité fœtale, le poids fœtal ou l’incidence de malformations ; à la plus forte concentration, une légère toxicité maternelle est rapportée (râles, diminution de la prise de poids) [50].

  Effets pertubateurs endocriniens [62]

  Chez les femelles, l’administration de 4 mg/L d’arsénite de sodium (rats adultes, eau de boisson pendant 28 jours) diminue les taux de FSH et LH de 77 et 65 % [67]. L’exposition de rats femelles immatures (âgés de 28 jours) à 50-100 ou 200 mg/L d’arsénite de sodium (eau de boisson, pendant 28 jours) diminue les hormones sexuelles de manière dose-dépendante : baisse de l’œstradiol de 49 à 72 %, de la progestérone de 16 à 53 %, et de la FSH de 32 à 60 %, respectivement [66].

• Toxicité sur l’Homme

  Les dérivés inorganiques de l’arsenic, en particulier trivalents, sont irritants par inhalation ou contact cutané. L’ensemble des composés inorganiques a une toxicité aiguë importante par voie digestive, caractérisée par des troubles digestifs intenses, des troubles hémodynamiques, une atteinte polyviscérale pouvant entraîner le décès. En cas d’exposition chronique, par voie respiratoire mais aussi digestive, des effets sur divers organes sont observés, notamment des lésions cutanées caractéristiques, des effets neurologiques, cardio-vasculaires et respiratoires. Les données de génotoxicité sont limitées chez l’Homme. L’exposition à l’arsenic inorganique est associée à un risque accru de cancers broncho-pulmonaire (exposition par voie respiratoire et digestive), de la vessie et de la peau (exposition par voie digestive). Les données sur d’éventuels effets sur la fertilité sont limitées chez l’homme. Des effets sur le développement (mort fœtale et infantile, malformations cardiaques, retard de croissance et du développement neurologique, susceptibilité accrue aux infections) sont observés, associés à l’exposition via l’eau de boisson.

  Toxicité aiguë [7, 9, 77, 91]

  Le contact cutané ou muqueux avec des dérivés inorganiques trivalents de l’arsenic, très irritants, peut conduire à des brûlures chimiques.

  L’inhalation de composés inorganiques est responsable d’irritation des tractus respiratoire et digestif.

  La majorité des effets aigus décrits résultent de l’ingestion d’arsenic inorganique. Des troubles digestifs intenses (nausées, vomissements, diarrhée, gastrite hémorragique) apparaissent dans l’heure suivant l’ingestion et peuvent être responsables de troubles hémodynamiques. Ces signes peuvent s’accompagner d’une encéphalopathie (somnolence, confusion, hallucinations, convulsions, coma), une insuffisance rénale (consécutive à l’hypovolémie et à une atteinte tubulaire directe), une hépatite cytolytique, une myocardite, une acidose métabolique, une coagulopathie de consommation et évoluer vers le décès.

  Au décours de cette phase aiguë, une pancytopénie (par un effet cytotoxique direct ou une inhibition de l’érythropoïèse), une dermatite exfoliative palmoplantaire, des bandes unguéales transversales blanchâtres (bandes de Mees), une chute des cheveux et des poils, une neuropathie périphérique sensitivomotrice ascendante, souvent incomplètement régressive, ont été rapportées.

  Toxicité chronique [7, 8, 9, 77, 91]

  Des effets sur divers organes ont été observés chez des travailleurs exposés à l’arsenic ou à ses composés inorganiques, principalement par voie respiratoire mais aussi digestive et cutanée. Des effets similaires ont également été rapportés chez des personnes exposées via la consommation d’eau dans certaines régions du monde ou traitées par des dérivés arsenicaux (seuls ceux associés plus spécifiquement à ce type d’exposition seront mentionnés).

  • Effets cutanés

  Les effets cutanés sont parmi les plus communs. Des dermatites d’irritation avec des lésions érythématopapuleuses, des vésicules ou des ulcérations sont rapportées chez des travailleurs exposés mais aussi d’autres lésions, plus caractéristiques de l’exposition à l’arsenic : une mélanodermie (hyperpigmentation grisâtre) prédominant au niveau du visage, du cou et du dos, parsemée de lésions hypopigmentées en gouttes, et une hyperkératose palmoplantaire.

   

  • Effets respiratoires

  Il s’agit d’une irritation des muqueuses des voies respiratoires avec rhinite, ulcérations ou perforation de la cloison nasale, pharyngite, laryngite, bronchite. Une augmentation de la mortalité par maladies respiratoires non cancéreuses telles que l’emphysème est observée dans des cohortes de travailleurs exposés, en l’absence de relation dose-réponse évidente et de prise en compte du tabagisme [75, 82].

  L’exposition à l’arsenic inorganique via l’eau de boisson a par ailleurs été associée à un excès de symptômes respiratoires et une diminution de la fonction pulmonaire [62].

   

  • Effets oculaires

  Une conjonctivite a été observée chez des travailleurs exposés à des poussières d’arsenic, généralement associée à une dermatite du visage.

  Chez des sujets exposés via l’eau de boisson d’autres effets oculaires sont également rapportés : cataracte, ptérygion (croissance anormale de la conjonctive oculaire) [62].

   

  • Effets neurologiques

  Une polyneuropathie sensitivomotrice ascendante a été décrite chez des travailleurs exposés à l’arsenic inorganique, notamment dans des fonderies de cuivre (exposition majoritairement au trioxyde de diarsenic) [76, 81]. Une corrélation négative a été observée entre la vitesse de conduction nerveuse et la dose totale d’arsenic inorganique estimée, mais pas avec la concentration d’arsenic urinaire, suggérant un effet de l’exposition au long cours plutôt que de l’exposition récente [81].

  Des cas cliniques de troubles mentaux organiques (troubles de la mémoire et de la concentration, difficultés d’apprentissage, anxiété, agitation, hallucinations) ont été rapportés chez des sujets professionnellement exposés [84].

  Une perte auditive bilatérale à toutes les fréquences étudiées par audiométrie tonale, non corrélée à la concentration sanguine d’arsenic, a été décrite chez des employés d’une mine d’argent en Turquie exposés à l’arsenic [78]. En raison notamment des co-expositions, cet effet, chez l'homme, ne peut être attribué à l’arsenic seul.

   

  • Effets cardio-vasculaires

  Une augmentation de la prévalence du phénomène de Raynaud est rapportée chez des employés d’une fonderie de cuivre exposés au trioxyde de diarsenic (exposition estimée à 500 et 50 µg As/m³, respectivement avant et après 1975, pendant 23 ans en moyenne) [80].

  Une maladie artérielle périphérique appelée « blackfoot disease » qui associe phénomène de Raynaud, acrocyanose et gangrène des membres inférieurs, est endémique dans des régions à teneur élevée en arsenic inorganique dans l’eau destinée à la consommation.

  La mortalité par maladie cardiovasculaire, en particulier cardiopathie ischémique ou accident vasculaire cérébral, est augmentée dans certaines cohortes de travailleurs exposés à l’arsenic. Cependant, il n’y a pas de relation dose-réponse évidente et des facteurs de confusion comme le tabagisme ou des co-expositions ne sont pas pris en compte [82, 94, 96].

  Plusieurs études montrent, en dehors des effets cités ci-dessus, un excès de risque de troubles de la repolarisation (allongement de l’intervalle QT, modifications non spécifiques du segment ST), d’élévation de la pression artérielle, d’athérosclérose, associé à l’exposition à l’arsenic dans l’eau de boisson [62].

   

  • Effets hépatiques

  Un excès de mortalité par cirrhose a été observé dans deux cohortes de fondeurs de cuivre. Cependant, le nombre de cas est faible, il n’y a pas de relation dose-réponse et la consommation d’alcool n’est pas prise en compte [74, 97].

  Dans une série de cas, la survenue d’une fibrose hépatique avec hypertension portale, associée à des lésions cutanées caractéristiques, a été rapportée plusieurs années après un traitement prolongé par des dérivés inorganiques de l’arsenic (liqueur de Fowler) [85].

   

  • Autres effets

  Certains effets semblent plus spécifiquement observés en cas d’exposition par voie orale : effets hématologiques (anémie et leucopénie), diabète [62].

  Effets génotoxiques [1, 3, 15]

  Une augmentation des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides sœurs et des dommages à l’ADN dans les lymphocytes circulants, ainsi que des micronoyaux dans les cellules buccales, a été observée chez des travailleurs exposés à l’arsenic (fonderie de cuivre, industrie du verre), le plus souvent sans corrélation avec les mesures de l’exposition à l’arsenic [88, 89, 90, 95]. Ces études doivent être interprétées avec précaution du fait du faible nombre de sujets et des nombreuses co-expositions.

  Effets cancérogènes [60]

  Les composés inorganiques de l’arsenic (incluant le trioxyde diarsenic, les arsénites et les arsénates) sont classés cancérogènes certains pour l’homme (groupe 1) par le CIRC.

  Plusieurs études ont observé de manière cohérente un excès de risque de cancer broncho-pulmonaire associé à l’exposition à l’arsenic inorganique à la fois par voie respiratoire, dans des cohortes d’employés de fonderies [75, 82, 83] ou de mineurs [79, 92, 93] et par voie digestive (consommation d’eau contaminée). Une relation dose-réponse a été mise en évidence pour les deux types d’exposition.

  L’exposition à l’arsenic a également été associée au risque de cancer de vessie (consommation d’eau contaminée) et de la peau (prise de médicaments contenant des dérivés arsenicaux, exposition via l’eau de boisson, des résidus de pesticides arsenicaux ou consommation de vin contaminé), avec une relation dose-réponse observée dans plusieurs études. Les cancers cutanés induits par l’arsenic incluent les carcinomes spinocellulaires (ou épidermoïdes), qui peuvent se développer sur des lésions dyskératosiques préexistantes (incluant la maladie de Bowen ou carcinome spinocellulaire in situ) ou sur peau saine, et les carcinomes basocellulaires apparaissant généralement sur peau saine.

  Les preuves d’une association causale entre l’exposition à l’arsenic via la consommation d’eau contaminée et le risque de cancers du rein, du foie et de la prostate ont été considérées comme limitées par le CIRC[60].

  Effets sur la reproduction

  Des études effectuées chez des femmes exposées au trioxyde de diarsenic mais aussi à d’autres toxiques (notamment le plomb), employées dans une fonderie ou habitant à proximité, ont mis en évidence une augmentation des petits poids à la naissance et des avortements spontanés. Cependant, en raison de la multiplicité des expositions et du manque d’informations sur certains facteurs potentiels de confusion (statut socio-économique, âge, tabagisme), aucune conclusion définitive ne peut en être tirée [86, 87].

  Dans une étude cas-témoins chez des patients d’une clinique d’infertilité, une association a été observée entre la diminution de la concentration spermatique et les concentrations urinaires de DMA [62].

  Plusieurs études réalisées chez des populations exposées via l’eau de boisson retrouvent une association entre l’exposition à l’arsenic et des effets sur le développement : mort fœtale et infantile, malformations cardiaques, retard de croissance et du développement neurologique, susceptibilité accrue aux infections. L’exposition in utero ou lors de la petite enfance a également été associée à une augmentation de la mortalité due à différents types de cancers [62].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal