Trichlorobenzènes

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 10, 14-21]

  Les trichlorobenzènes sont absorbés facilement par voie orale, plus lentement par voies cutanée et respiratoire. Très lipophiles comme les autres dérivés chlorés du benzène, ils sont stockés dans les graisses ; on les retrouve dans de nom­breux organes, principalement dans le foie. Leurs métabo­lites sont majoritairement excrétés dans les urines.

  Chez l'animal

  Absorption

  Par voie orale, l'absorption du 1,2,4-trichlorobenzène est élevée, comprise entre 70 et 90 % chez le rat.

  Métabolisme / Élimination

  Chez le lapin, après administration d'une dose orale unique de 500 mg/kg de 1,2,4-, 1,2,3- et 1,3,5- TCB, l'iso­mère 1,2,3- est le plus rapidement métabolisé, avec 62 % du produit éliminé, dans les urines pendant les 5 premiers jours suivant l'administration, sous forme de dérivés conjugués : cette élimination est de 38 % et 23 % respec­tivement pour les isomères 1,2,4- et 1,3,5-.

  Chez le rat mâle, après administration d'une dose orale unique de 50 mg/kg de 1,2,4-TCB, 66 % de la dose sont excrétés dans les urines, 17 % dans les selles et 2 % dans l'air expiré, pendant la 1^re semaine, avec un plateau atteint au 3^e jour. Les métabolites urinaires sont des trichlorophénols, du 2,4,5-trichlorothiophénol, du 3,4,6-trichlorocatécol et, pour une moindre part, des dérivés sulfhydrile, méthylthio, méthylsulfoxyde et méthylsulfone du trichlorobenzène. Dans l'air expiré, on retrouve des dichlorobenzènes et du trichlorobenzène sous forme inchangée.

  Chez le rat mâle, après administration d'une dose orale unique de 10 mg/kg de 1,3,5- et 1,2,3-TCB, 85 % et 92 % respectivement de la dose sont excrétés dans les 24 pre­mières heures.

  Mécanisme d’action

  Les TCBs sont des inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques, comme tous les dérivés halogénés du ben­zène ; ils induisent surtout le cytochrome P450. Ils peu­vent, par cette action, modifier le métabolisme des autres xénobiotiques.

  Distribution

  Le produit se concentre essentiellement dans les graisses.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 8, 10, 14, 22]

  La toxicité aiguë des trichlorobenzènes est modérée par voie orale et faible par voie cutanée. Aucune information n’est disponible par inhalation. Elle se manifeste par une atteinte neurologique centrale avec convulsions. Une irri­tation de la peau et des muqueuses oculaire et respiratoire est observée.

  Par voie orale chez le rat, la DL50 du 1,2,3-trichlorobenzène est de 1 800 mg/kg, celle du 1,2,4-trichlorobenzène est comprise entre 556 et 1 107 mg/kg. Par voie cutanée, seules des DL50 pour le 1,2,4-trichlorobenzène sont dispo­nibles: 5 000 mg/kg chez le lapin, entre 4 300 et 11 356 mg/kg chez le rat, et 300 mg/kg chez la souris, espèce la plus sensible.

  Une excitation motrice et des convulsions précèdent la mort des animaux.

  Toxicité subchronique, chronique [10, 14, 23-26]

  Les organes cibles du 1,2,4-trichlorobenzène sont le foie (altérations histologiques et modification de l’activité des enzymes hépatiques), les reins et la thyroïde, avec une sus­ceptibilité accrue observée chez les mâles.

  L'inhalation répétée de 1,2,4-trichlorobenzène (25, 50 et 100 ppm, 7 heures/jour, 5 jours/semaine, 26 semaines) chez le rat provoque des altérations histologiques hépa­tiques et rénales modérées. Par contre, aucune anomalie n'est retrouvée chez le lapin et le singe.

  L'application cutanée de 1,2,4-trichlorobenzène sur l'o­reille de lapin (3 fois/semaine, 13 semaines) entraîne une irritation avec acanthose et hyperkératose sans chloracné.

  L'administration orale chez le rat de 1,2,4-, 1,2,3- et 1,3,5- trichlorobenzène (78 mg/kg/j, 90 jours) entraîne une aug­mentation du poids du foie et des reins, sans modification biologique associée, mais avec des anomalies histolo­giques du foie, des reins et de la thyroïde. Le 1,2,4-tri­chlorobenzène provoque une induction enzymatique modérée.

  L'administration orale chez le rat de 1,2,4- et 1,2,3-trichlorobenzène ne provoque pas de porphyrie hépatique. Par contre, une élévation des porphyrines urinaires puis du porphobilinogène est retrouvée à forte dose.

  Les isomères 1,2,4- et 1,3,5- peuvent entraîner chez le rat une toxicité pancréatique modérée, qui semble indépen­dante des effets hépatotoxiques.

  Une étude réalisée par gavage chez le rat a permis de comparer la toxicité des 3 isomères. Chez les mâles expo­sés à la plus forte dose (78 - 82 mg/kg/j, pendant 13 semai­nes), des altérations morphologiques de la thyroïde ont été mises en évidence : diminution de la taille des follicu­les, épaississement de l'épithélium et réduction de la den­sité de colloïde.

  Effets génotoxiques [10, 27]

  Les données disponibles ne permettent pas de conclure quant aux potentiels effets génotoxiques des trichlorobenzènes.

  Le 1,2,4-TCB n'est pas mutagène pour les souches TA 1535, TA 1537, TA 100 et TA 98 de Salmonella thyphimurium, avec ou sans activation métabolique.

  In vivo, un test du micronoyau chez la souris après injec­tion intrapéritonéale de 250 mg/kg de 1,2,3-TCB, s'est avéré positif.

  Effets cancérogènes [28, 29]

  Les tumeurs hépatiques observées n’ont pas été jugées suf­fisantes pour attribuer une classification cancérogène aux trichlorobenzènes.

  Chez la souris, l'administration de 1,2,4-trichlorobenzène via l'alimentation, pendant 2 ans, conduit à l'apparition de carcinomes hépatocellulaires, seulement chez les ani­maux exposés aux plus fortes doses (700 et 3 200 ppm) [28]. Ces tumeurs semblent être le résultat d'un effet toxique général sur le foie [29].

  Effets sur la reproduction [1, 10, 15, 16, 28, 30]

  Aucun effet sur le développement n’a été mis en évidence, excepté l’atteinte du cristallin observée pour des exposi­tions aux 1,2,4 et 1,3,5-trichlorobenzène. Concernant les effets sur la fertilité, des effets sur les testicules ont été observés chez les rats exposés à de fortes doses.

  L'administration orale de 1,2,4-, 1,2,3- et 1,3,5-trichloro­benzène (150 à 600 mg/kg, 6^e et 15^e jour de gestation) chez des rates gestantes, ne provoque aucun effet tératogène ni fœtotoxique, en dehors d'une atteinte du cristallin pour les expositions au 1,2,4- et au 1,3,5-trichlorobenzène. Ces doses altéraient pourtant les fonc­tions hépatiques et thyroïdiennes des femelles.

  Dans une autre étude, l'administration orale de 1,2,4-tri­chlorobenzène (30 à 1 200 mg/kg/j, 9^e au 13^e jour de ges­tation) chez des rates, entraîne une atteinte hépatique chez les animaux traités et une réduction des paramètres de la croissance embryonnaire dès 360 mg/kg.

  L'administration orale de 1,2,4-trichlorobenzène (12, 100, 400 ppm dans l'eau de boisson), à de jeunes rats durant deux générations, n'entraîne aucune anomalie de la reproduction, ni de la croissance, ni du poids, même aux doses les plus fortes qui se révèlent modérément toxiques pour le foie et les surrénales des femelles.

  Cependant, une dégénérescence des testicules, ainsi qu'une diminution des sécrétions des vésicules séminales, sont rapportées chez des rats exposés à 700 et 3 200 ppm de 1,2,4-trichlorobenzène pendant 2 ans.

• Toxicité sur l’Homme [13, 14, 31]

  Les trichlorobenzènes peuvent être irritants pour la peau et les muqueuses. Quelques cas d'hépatites aiguës ont égale­ment été décrits.

  Aucun cas d'intoxication aiguë par les trichlorobenzènes n'a fait l'objet de publication.

  Le caractère irritant du produit a été signalé pour la peau, les yeux et les voies aériennes supérieures.

  Quelques cas d'atteinte hépatique ont été rapportés en cas de forte exposition.

  Les effets de l'exposition chronique sont mal connus. On ne dispose d'aucune étude épidémiologique des popula­tions humaines exposées aux trichlorobenzènes.

  Une étude concernant des travailleurs exposés à diffé­rents dérivés chlorés du benzène, dont le 1,2,4-trichloro­benzène, ne retrouve pas d'anomalie hépatique ou hématologique.

  Un cas d'anémie aplasique est apparu chez une femme de 68 ans, lors du nettoyage à domicile de bleus de travail par trempage à la main dans du trichlorobenzène. La respon­sabilité du trichlorobenzène reste cependant difficile à évaluer.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal