Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [4]
Chez l'animal, la butanone est rapidement absorbée, distribuée dans tout l’organisme et éliminée dans l’air expiré et l’urine sous forme inchangée et sous forme de métabolites.
Chez l'animal
Absorption
La butanone, en raison de sa solubilité, est rapidement absorbée par inhalation, ingestion et passage percutané.
Par voie orale, la butanone est absorbée et rapidement éliminée. Chez le rat, le pic de concentration plasmatique est observé 4 heures après l’administration par gavage (1690 mg/kg) [24].
Une rétention pulmonaire de 40 % est rapportée chez des rats exposés par inhalation (concentrations atmosphériques jusqu'à180 ppm,14 heures).
Distribution
Après administration, quelle que soit la voie, la butanone est rapidement transférée dans le sang et se distribue dans tous les tissus.
Elle ne s'accumule pas dans l'organisme : les concentrations sanguines sont semblables après une inhalation de 6 heures ou de 1 mois (20-200-400 ppm, 6 h/j, 5 j/sem) [25].
Métabolisme
La butanone est transformée dans le foie. Elle est oxydée en 3-hydroxy-2-butanone (métabolite principal) puis réduite en 2,3-butanediol qui entre dans le métabolisme intermédiaire et subit une oxydation complète jusqu'au CO2 [26] (cf. fig. 1). Un troisième métabolite, le 2-butanol, mesuré dans le sang du rat et du cobaye, est rapidement re-oxydé en butanone [3]. La butanone est capable d’induire de manière dose-dépendante des enzymes hépatiques (CYP1A2, CYP2E1), impliquées dans le métabolisme d’autres substances (potentialisation des effets via les métabolites intermédiaires toxiques)[25].
Chez le rat, il a été montré qu’une co-exposition au toluène et à la butanone entraînait une augmentation des concentrations sanguines des 2 substances (par rapport à une mono-exposition) et une baisse de la clairance de ces solvants, due à une inhibition compétitive au niveau de leur métabolisme. La hausse des concentrations sanguines respectives est d’autant plus importante que les concentrations des substances sont proches ou excèdent les VLEP[27].
Schéma métabolique
Figure 1. Métabolisme de la butanone[25]
Excrétion
La butanone est éliminée dans l'air expiré sous forme inchangée et sous forme de CO2. Dans l'urine, elle est éliminée sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucurono- et sulfo-conjugués. Le 2,3-butanediol a été identifié dans les urines de rats à hauteur de 2,4 % de la quantité totale inhalée ; le 2-butanol, la 3-hydroxy-2-butanone et la butanone elle-même ne sont détectés dans les urines qu’à la plus forte concentration testée, lorsqu’il y a saturation métabolique (1400 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, pendant 1 mois) [25].
L’élimination est considérée complète en 24 heures [3].
Surveillance Biologique de l'exposition
Le dosage de la butanone urinaire en fin de poste de travail (si l’exposition est constante au cours du poste), témoin de l'exposition du jour même, est le paramètre à privilégier pour la surveillance biologique des expositions professionnelles. Il existe une bonne corrélation entre les concentrations atmosphériques et urinaires de la butanone (prélèvement effectué après 4 heures d’exposition) mais cet indicateur n'est pas spécifique (métabolite commun au 2-butanol). Il peut être retrouvé dans les urines de la population générale non professionnellement exposée.
Il existe des valeurs biologiques d’interprétation pour la butanone urinaire pour la population professionnellement exposée (Voir Recommandations § II).
Le dosage sanguin de la butanone immédiatement en fin de poste de travail a été proposé pour la surveillance des travailleurs exposés ; la concentration sanguine serait bien corrélée à l'intensité de l'exposition et aux concentrations de butanone urinaire et serait plutôt utilisée lors de fortes expositions (situations accidentelles).
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Mode d'actions
La butanone augmente les activités des enzymes microsomiales à cytochrome P450 et donc le métabolisme des xénobiotiques, parfois leur toxicité également.
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [3]
La butanone s'est révélée peu nocive lors des essais de toxicité aiguë. Une exposition orale provoque des atteintes hépatiques et rénales, et une exposition par inhalation une irritation respiratoire et un effet sur le système nerveux central. C’est un irritant modéré pour la peau et l'œil.
Voie
Espèce
DL50/CL50
orale
rats
2737 à 5522 mg/kg
souris
4044 mg/kg
inhalation
rats
11 700 ppm (4 h)
souris
69 500 ppm (45 min)
cutanée
lapin
> 8 g/kg
Tableau I. Toxicité aiguë de la butanone [3, 4, 6]
Une dose orale non létale (1,5 g/kg) provoque chez le rat, après 16 à 23 heures, une augmentation des triglycérides (63 %) dans le foie, sans modification histologique ou augmentation des activités d'enzymes comme l'alanine aminotransférase ou la glucose-6-phosphatase. Cette perturbation métabolique hépatique a également été montrée chez le cobaye. Chez le rat, une nécrose des tubules rénaux est rapportée suite à l’administration par gavage de 1082 mg/kg [36].
Après exposition par inhalation, une irritation rapidement réversible du tractus respiratoire se développe chez le cobaye exposé à des concentrations > 29500 mg/m3 (10 000 ppm) pendant 2 minutes. L'irritation est sévère chez le rat après quelques jours d'exposition (10 000 ppm, 8 h/j). Les cobayes présentent une respiration haletante après 180 minutes à 33 000 ppm et meurent après 200 à 260 minutes d’exposition [3]. Une modification du comportement, caractérisée par une augmentation du temps de réponse à un stimulus visuel, apparait chez le rat (74 - 2 360 mg/m3 (25 - 800 ppm) pendant 2 à 6 heures) et chez la souris (> 2950 mg/m3 (1000 ppm) pendant 30 minutes).
La RD50 chez la souris a été estimée à 10 745 ppm après 5 min d’exposition[37].
Irritation, sensibilisation [4]
Déposée pure (0,1 mL non couvert, 1 fois/j pendant 10 jours) sur la peau du cobaye ou du lapin, la butanone provoque un érythème et un œdème après 24 à 72 heures ; les effets sont plus marqués chez le lapin.
Instillée dans l'œil du lapin (0,1 mL), elle provoque une irritation minimale à modérée, réversible en 7 jours. Chez le cobaye, exposé à des vapeurs à 100 000 ppm (295 000 mg/m3) pendant 30 minutes, une opacité cornéenne apparaît ; elle est réversible en 4 à 8 jours.
La butanone n’est pas un sensibilisant cutané (test de Buehler, [2]).
Toxicité subchronique, chronique
En exposition prolongée ou répétée, la butanone n’a pas d’effet neurologique chez l’animal. En revanche, elle potentialise les effets induits par les substances hexacarbonées ou les solvants halogénés.
L'essentiel des études a consisté à rechercher un effet neurotoxique du produit : toutes les expériences faites en ce domaine ont échoué. Les études réalisées par inhalation (rats, 1254 – 2518 - 5041 ppm, 6 h/j, 5 j/sem pendant 90 jours) ont donné un résultat négatif[38]. Un résultat identique a été observé chez le poulet, le chat ou la souris exposés à 1500 ppm pour des périodes allant jusqu'à 12 semaines (toute la journée, 7 j/sem)[39]. Des effets passagers sur le comportement (légère augmentation du délai de réponse à un test) ont été détectés après une exposition répétée du babouin à des concentrations plus faibles (100 ppm, en continu pendant 7 jours – [40]).
Les seuls effets non neurologiques mentionnés sont une légère augmentation de poids du foie chez le rat exposé par inhalation, mais sans lésion histopathologique associée (5041 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, 90 j), et une légère irritation locale après exposition cutanée du lapin ou du cobaye (80 mg, 1 fois/j, 10 j).
En revanche, la butanone a montré une action synergique en ce qui concerne [4] :
- la neurotoxicité avec les substances hexacarbonées : en particulier, chez le rat, administrée conjointement avec le n-hexane (200 ppm de butanone et 300 ppm de n-hexane, 8h/j jusqu'à 89 j), la 2-hexanone (2 000 ppm de butanone et 200 ppm de 2-hexanone, 8 h/j, 5 j/sem, 6 sem) et la 2,5-hexanedione (0,159 g/kg de butanone et 0,253 g/kg de 2,5-hexanedione par voie orale, 1 fois/j, 5 j/sem, 13 sem), la butanone provoque une réduction du temps de latence et une augmentation de la sévérité de la neuropathie engendrée par ces produits ;
- l'hépatotoxicité avec les solvants halogénés comme le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme : une exposition orale à la butanone (1 à 1,5 g/kg), suivie 10 à 48 heures plus tard d'une injection intrapéritonéale (ip) de tétrachlorure de carbone (0,16 g/kg) ou de chloroforme (0,8 g/kg), induit, chez le rat, une modification sévère du foie avec nécrose, dégénérescence graisseuse, vacuolisation et augmentation des triglycérides.
Aucune étude n’est disponible par voie orale ou cutanée.
Effets génotoxiques [3]
Les tests de génotoxicité effectués in vitro et in vivo sont négatifs. La butanone n'est pas génotoxique pour S. typhimurium, elle n'induit ni aberration chromosomique ni échange entre chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois.
In vitro
Les tests pratiqués in vitro : Ames (S. typhimurium ou E. coli), conversion génique (S. cerevisiae), aberrations chromosomiques (cellules hépatiques de rat (RL4) ou cellules ovariennes de hamster chinois) et transformation cellulaire (cellules de souris BALB/3T3) ont montré des résultats négatifs ; seule l'induction de l'aneuploïdie (S. cerevisiae) s'est révélée positive.
In vivo
Les tests du micronoyau donnent des résultats négatifs dans les érythrocytes de moelle osseuse de la souris (1,9 mL/kg, ip) et du hamster chinois (10 mL/kg, ip)[41, 42].
Effets cancérogènes
Aucune donnée n'est disponible chez l'animal à la date de publication de cette fiche toxicologique sur des essais de cancérogenèse avec la butanone.
Cependant, il existe une étude dans laquelle la butanone est utilisée comme solvant pour mesurer la contribution du soufre élément et des composés soufrés inorganiques dans la cancérogenèse cutanée chez la souris. Le dépôt de 50 mg d'une solution à 17 % de butanone sur la peau, 2 fois par semaine, pendant un an, n'engendre pas de développement de tumeur cutanée[43].
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n'est disponible chez l'animal à la date de publication de cette fiche toxicologique sur des essais de fertilité avec la butanone. Des effets sur le développement (retard de croissance et variation squelettique) sont observés aux fortes concentrations, induisant une toxicité maternelle.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible chez l'animal à la date de publication de cette fiche toxicologique sur des essais de fertilité avec la butanone. L’examen histopathologique des organes reproducteurs, réalisé lors d’études subchroniques (jusqu’à 5000 ppm, 90 jours, 6 h/j, 5 j/sem), ne montre aucun effet [3].
Développement
Exposés in utero (400, 1000 et 3000 ppm, 7 h/j, du 6ème au 15ème jour de gestation), les fœtus du rat ont un retard d'ossification des os du crâne et des cervicales et des côtes surnuméraires à la plus forte concentration ; à cette concentration, les mères présentent seulement une diminution du poids corporel [44]. Chez la souris exposée dans les mêmes conditions, la toxicité maternelle se caractérise par une augmentation du poids du foie et des reins à 3000 ppm ; une fœtotoxicité (réduction de poids corporel mais pas de létalité) ainsi qu'un mauvais alignement des sternèbres (une variation squelettique) apparaissent à 3000 ppm [45]. Plusieurs types de malformations sont observés chez les fœtus à la plus forte concentration mais elles ne sont pas statistiquement significatives : fentes palatines, côtes fusionnées, vertèbres malformées, syndactylie. La NOAEL est de 1000 ppm pour les fœtus (rat, souris) et pour les mères (rat, souris).
De même, des rats ont été exposés à 1000-2000-4000 et 6000 ppm du 6ème au 20ème jour de gestation, 6 heures par jour. Aux 2 plus fortes doses, une diminution de la prise de nourriture et de la croissance pondérale est observée chez les mères, uniquement la 1ère semaine de traitement à 4000 ppm, et tout au long de la gestation à 6000 ppm. Le traitement n’a eu aucun effet sur le nombre d’implantations, le nombre d’implantations non viables, de fœtus vivants et de résorptions. L’examen des fœtus a révélé une baisse du poids liée à la dose à partir de 2000 ppm, un retard d’ossification des sternèbres et des côtes cervicales à 4000 et 6000 ppm. A partir de ces résultats, les NOAELs pour la toxicité maternelle et fœtale sont respectivement de 2000 et 1000 ppm[46].
Le 2-butanol, métabolite de la MEK, n’est à l’origine d’aucune malformation fœtale, même en présence de toxicité maternelle (baisse du poids corporel et de la consommation de nourriture à 7000 ppm) [7]. Seule une diminution du poids fœtal est observée à partir 3122 mg/kg pc/j de 2-butanol.
L’éthylbenzène (1000 ppm) et la butanone (3000 ppm) n'ont pas d'effet synergique sur la fœtotoxicité du rat (6 h/j, du 6ième au 20ième jour de gestation) [46].
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Toxicité sur l’Homme
L'exposition aiguë provoque une irritation des muqueuses oculaire et respiratoire ainsi que des signes neurologiques (ébriété, céphalées…). En cas d'exposition répétée, des neuropathies périphériques et des encéphalopathies ont été décrites. Le contact cutané répété peut provoquer une dermatite d'irritation. Les données sont insuffisantes pour juger des effets cancérogènes ou sur la fonction de reproduction chez l'homme.
Toxicité aiguë
Les principaux effets décrits au cours d'expositions aiguës à des vapeurs de butanone, que ce soit lors d'expositions professionnelles ou lors d'expositions humaines contrôlées, sont des signes d'irritation des muqueuses (oculaire, nasale et pharyngée). En général, malgré une variabilité interindividuelle, des signes d'irritation légers au niveau du nez et de la gorge débutent à 100 ppm pour 3 à 5 minutes d'exposition; des signes d’irritation oculaire modérés ont été rapportés par quelques sujets à 200 ppm [47] et plus généralement à 350 ppm [48]. Aucun effet neurocomportemental marqué n’a été observé lors de l’exposition à 200 ppm de butanone pendant 4 heures (tests psychomoteurs, sensorimoteurs et psychologiques) [49 à 52].
Un cas d’uvéite antérieure sévère a été décrit lors d’une projection oculaire accidentelle de la butanone, mais une susceptibilité individuelle a été suspectée, compte tenu de la sévérité de l’effet et de son caractère extraordinaire dans un contexte d’exposition à la butanone [48]. D’autres cas de troubles de la vision avec baisse de l’acuité visuelle et lésions transitoires de la cornée ont été décrits[48], ainsi qu’un cas de névrite optique rétro-bulbaire [53] lors de l’exposition à des vapeurs de butanone. Néanmoins, le lien avec la butanone est douteux, compte tenu de la présence d’autres produits et impuretés, ainsi que la détection de méthanol sanguin dans le dernier cas.
L’intoxication aiguë peut se traduire par une dépression du système nerveux central, accompagnée de maux de tête, somnolence, vertiges et étourdissement, ainsi que des troubles digestifs (nausées, vomissements…) [54].
La perception olfactive survient cependant à des niveaux très faibles (5,4 ppm dans l’air)[55, 56].
Toxicité chronique
Le contact cutané répété peut entraîner des dermatoses par effet dégraissant (dermatites de contact par dissolution du film lipidique de surface) [54]. Un cas de réaction cutanée (érythème et prurit, sans œdème), 10 minutes après l'application de butanone sur une surface de 3 cm sur les avant-bras, lors d'explorations dermatologiques chez un peintre présentant une dermatose chronique, a fait évoquer la possibilité de réactions allergiques de type urticaire. Ce cas n'a cependant jamais été exploré de manière optimale ; le patient n'ayant pas consulté de nouveau, il est difficile de conclure à partir de cette observation [57].
Des encéphalopathies chroniques, des neuropathies périphériques, des troubles cérébelleux ou vestibulaires ont été décrits dans certaines publications. Il s'agissait soit de rapport de cas, soit de rares études épidémiologiques, avec une caractérisation inadéquate de l'exposition et généralement avec des poly-expositions (souvent co-exposition avec le toluène)[4, 5].
Plusieurs séries de cas et rapports cliniques suggèrent une interaction entre la butanone et le n-hexane et la butanone et la méthyl-n-butyl cétone, avec potentialisation des effets neurotoxiques [3].
Effets génotoxiques
L’incidence d’anomalies nucléaires des cellules exfoliées de la muqueuse orale (1000 cellules de chaque sujet étudiées) lors de tests cytogénétiques était plus importante chez 34 travailleurs de la manufacture de chaussures exposés à un mélange de solvants, dont la butanone (concentration médiane, mesures individuelles sur 8 heures : 13,5 ppm [0-163,3]) par rapport aux 34 sujets non exposés. Mais seul le toluène était significativement associé en régression multivariée [61]. Il n’y a pas d’autres données disponibles chez l’homme.
Effets cancérogènes
Une étude de suivi prolongé d’une cohorte de 14445 travailleurs chargés de la maintenance des avions en Utah a révélé un risque relatif de décès par myélome multiple significativement augmenté (risque relatif de 4,98 [limites de confiance à 95%: 1,24–19,93]) chez les femmes, qui n’était pas observé dans les études antérieures en 1991 et 1998. Néanmoins, le nombre de cas exposés à la butanone était très faible (n = 4) [58].
Dans une étude historique sur la mortalité de 446 travailleurs masculins dans deux usines de déparaffinage en Grande-Bretagne utilisant de la butanone, avec un suivi moyen de 13,9 ans, le nombre de décès observé par cancer (n=13) était non significativement inférieur au nombre attendu (n=14,26). Néanmoins, il y avait significativement plus de décès par tumeurs de la cavité buccale et du pharynx (2 observés; 0,13 attendus). L'incidence des cancers de l'estomac, du côlon ou du rectum n'était pas statistiquement significative (4 cas et 3,18 attendus). Compte tenu du faible nombre de sujets et du nombre de comparaisons faites, il a été conclu qu’il n’existait aucune preuve évidente du risque de cancer chez ces travailleurs. De plus, le tabagisme n'a pas été pris en compte dans cette étude [59].
Une autre étude rétrospective menée chez 1008 travailleurs du secteur de la lubrification et déparaffinage, exposés principalement à la butanone (1-4 ppm, en moyenne, estimée) et au toluène, suivis pendant 43 ans aux USA, a aussi retrouvé un taux de mortalité par cancer inférieur à celui de la population générale américaine ; aucun décès par des cancers de la cavité buccale et du pharynx n’a été observé [60].
Au total, il s’agit d’études de mortalité, rétrospectives, le niveau d’exposition n’est pas suffisamment détaillé, l’effet « travailleur sain » ne peut pas être exclu et il y a toujours des co-expositions, parfois avec un très faible nombre de travailleurs exposés à la butanone. Ces données ne permettent pas de conclure sur le risque cancérogène de la butanone seule.
Effets sur la reproduction
De multiples malformations congénitales (cerveau, cœur, palais, reins et cordon ombilical), fatales pour le bébé quelques heures après la naissance, ont été rapportées dans une étude de cas, chez une femme ayant été en contact durant sa grossesse avec de la butanone au cours de travaux réalisés à son domicile dans une pièce peu ventilée. Le niveau d’exposition, ultérieurement mesuré, était d’environ 200 ppm durant 20 heures par semaine [62]. Ce cas isolé ne suffit néanmoins pas à établir, à lui seul, une certitude sur le potentiel tératogène de la butanone [63].
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal